Cobimetinib

BRAF V600 মিউটেশনের সাথে অসংশোধনযোগ্য বা মেটাস্ট্যাটিক মেলানোমা সহ প্রাপ্তবয়স্ক রোগীদের চিকিত্সার জন্য ভেমুরাফেনিবের সংমিশ্রণে। খাবারের সাথে বা খাবার ছাড়া নেওয়া যেতে পারে। মেলানোমা BRAF V600E বা V600K মিউটেশন সহ রোগীদের অসংশোধনযোগ্য বা মেটাস্ট্যাটিক মেলানোমার জন্য নির্দেশিত, রোগের অগ্রগতি বা অগ্রহণযোগ্য বিষাক্ততা পর্যন্ত প্রতিটি 28-দিনের চক্রের প্রথম 21 দিনের জন্য ভেমুরাফেনিব 60 mg PO qDay-এর সংমিশ্রণে। প্রতি 28 দিনের চক্রের 1-28 হেপাটিক দুর্বলতা হালকা থেকে গুরুতর (শিশু-পুগ এ থেকে সি): কোনো ডোজ সমন্বয়ের প্রয়োজন নেই কিডনি বৈকল্য হালকা থেকে মাঝারি (CrCl 30-89 mL/min): কোন ডোজ সমন্বয়ের প্রয়োজন নেই গুরুতর (CrCl <30 mL/min): নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা প্রতিষ্ঠিত হয়নি অতি সংবেদনশীলতা। মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (MAPK)/এক্সট্রাসেলুলার সিগন্যাল রেগুলেটেড কিনেস 1 (MEK1) এবং MEK2 MEK প্রোটিনগুলির বিপরীতমুখী ইনহিবিটর হল এক্সট্রা সেলুলার সিগন্যাল-সম্পর্কিত কাইনেস (ERK) পথের আপস্ট্রিম নিয়ন্ত্রক, যা সেলুলার প্রলিফারেশন BRAF V600E এবং মিউয়েটেশনের ফলাফলকে উন্নীত করে। BRAF পাথওয়ের গঠনমূলক সক্রিয়করণ, যার মধ্যে MEK1 এবং MEK2 কোবিমেটিনিব এবং ভেমুরাফেনিব RAS/RAF/MEK/ERK পাথওয়েতে 2টি ভিন্ন কাইনেস লক্ষ্য করে; শুধুমাত্র ওষুধের সাথে তুলনা করলে, সহ-প্রশাসনের ফলে ভিট্রোতে অ্যাপোপটোসিস বৃদ্ধি পায় এবং টিউমার সেল লাইনের মাউস ইমপ্লান্টেশন মডেলগুলিতে টিউমারের বৃদ্ধি হ্রাস পায় যা BRAF V600E মিউটেশনগুলিকে আশ্রয় করে Cobimetinib এছাড়াও ভিমুরাফেনিব-মধ্যস্থিত বৃদ্ধি রোধ করে ভিট্রো কোষে একটি বন্য ধরনের BRAF টিউমারের বৃদ্ধি বর্ধন করে। মাউস ইমপ্লান্টেশন মডেল রোগীদের অবশ্যই BRAF V600 mutation +ve টিউমারের অবস্থা চিকিৎসার আগে একটি বৈধ পরীক্ষা দ্বারা নিশ্চিত হওয়া উচিত। নতুন বা খারাপ হওয়া চাক্ষুষ ব্যাঘাতের লক্ষণগুলি মূল্যায়ন করুন। শুরু করার আগে LVEF মূল্যায়ন করুন, তারপরে চিকিত্সার 1ম মাস পরে এবং কমপক্ষে প্রতি 3 মাসে বা চিকিত্সা বন্ধ না হওয়া পর্যন্ত চিকিত্সাগতভাবে নির্দেশিত হিসাবে। লিভার মান অস্বাভাবিকতা নিরীক্ষণ. ডায়রিয়া, ল্যাকটোজ অসহিষ্ণুতা; QT প্রলম্বন। সহযোগে ব্যবহার করুন w/ শক্তিশালী/ মাঝারি CYP3A ইনহিবিটার। স্তন্যপান করানো অজানা যদি মানুষের বুকের দুধে বিতরণ করা হয় তবে বুকের দুধ খাওয়ানো শিশুর মধ্যে গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া হওয়ার সম্ভাবনার কারণে, মহিলাদের চিকিত্সার সময় এবং চূড়ান্ত ডোজ পরে 2 সপ্তাহের জন্য বুকের দুধ না খাওয়ানোর পরামর্শ দিন। >10% বর্ধিত ক্রিয়েটিনিন (99.6%) বর্ধিত CPK (79%) বর্ধিত AST (73%) লিম্ফোপেনিয়া (73%) বর্ধিত ক্ষারীয় ফসফেটেস (71%) অ্যানিমিয়া (69%) বর্ধিত ALT (68%) হাইপোফসফেটেমিয়া বৃদ্ধি (68%) GGT (65%) ডায়রিয়া (60%) আলোক সংবেদনশীলতা (46%) Hypoalbuminemia (42%) বমি বমি ভাব (41%) Hyponatremia (38%) Pyrexia (28%) Hyperkalemia (26%) Hypokalemia (25%) Hypocalcemia (24%) বমি (24%) থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া (18%) অ্যানিফর্ম ডার্মাটাইটিস (16%) উচ্চ রক্তচাপ (15%) দৃষ্টি প্রতিবন্ধী (15%) অ্যালোপেসিয়া (15%) স্টোমাটাইটিস (14%) রক্তক্ষরণ (13%) কোরিওরেটিনোপ্যাথি (13%) রেটিনাল বিচ্ছিন্নতা 12%) হাইপারকেরাটোসিস (11%) 1-10% ঠান্ডা (10%) এরিথেমা (10%) গর্ভাবস্থা পশুর প্রজনন অধ্যয়ন এবং এর কার্যপ্রণালীর ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, গর্ভবতী মহিলাকে দেওয়া হলে কোবিমেটিনিব ভ্রূণের ক্ষতি করতে পারে প্রাণীর প্রজনন গবেষণায়, অর্গানোজেনেসিসের সময় গর্ভবতী ইঁদুরে কোবিমেটিনিবের মৌখিক প্রশাসন টেরাটোজেনিক এবং এক্সপোজারে ভ্রূণ-বিষয়ক (AUC) ছিল। 0.9- থেকে 1.4-গুণ যা 60 মিলিগ্রামের প্রস্তাবিত মানব ডোজে মানুষের মধ্যে দেখা গেছে গর্ভবতী মহিলাদের ভ্রূণের সম্ভাব্য ঝুঁকি সম্পর্কে পরামর্শ দিন: প্রজনন ক্ষমতা সম্পন্ন মহিলাদের চূড়ান্ত ডোজ গ্রহণের পরে এবং 2 সপ্তাহের জন্য চিকিত্সার সময় কার্যকর গর্ভনিরোধক ব্যবহার করার পরামর্শ দিন। বন্ধ্যাত্ব: প্রাণীদের মধ্যে অনুসন্ধানের উপর ভিত্তি করে, কোবিমেটিনিব প্রজনন সম্ভাব্য স্তন্যপানকারী মহিলাদের এবং পুরুষদের উর্বরতা হ্রাস করতে পারে অজানা যদি মানুষের বুকের দুধে বিতরণ করা হয় তবে বুকের দুধ খাওয়ানো শিশুর মধ্যে গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া হওয়ার সম্ভাবনার কারণে, চিকিত্সার সময় মহিলাদের বুকের দুধ না খাওয়ানোর পরামর্শ দিন। চূড়ান্ত ডোজ পরে সপ্তাহ শক্তিশালী/মধ্যম CYP3A ইনহিবিটর এবং পি-গ্লাইকোপ্রোটিন (পি-জিপি) ইনহিবিটর সহ AUC বৃদ্ধি। শক্তিশালী CYP3A প্রবর্তকগুলির সাথে হ্রাসকৃত এক্সপোজার।

In combination w/ vemurafenib for the treatment of adult patients w/ unresectable or metastatic melanoma w/ a BRAF V600 mutation.

Reversible inhibitor of mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2 MEK proteins are upstream regulators of the extracellular signal-related kinase (ERK) pathway, which promotes cellular proliferation BRAF V600E and K mutations result in constitutive activation of the BRAF pathway, which includes MEK1 and MEK2 Cobimetinib and vemurafenib target 2 different kinases in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway; compared with either drug alone, coadministration resulted in increased apoptosis in vitro and reduced tumor growth in mouse implantation models of tumor cell lines harboring BRAF V600E mutations Cobimetinib also prevented vemurafenib-mediated growth enhancement of a wild-type BRAF tumor cell line in an in vivo mouse implantation model

Adult Dose: Melanoma Indicated for unresectable or metastatic melanoma in patients with a BRAF V600E or V600K mutation, in combination with vemurafenib 60 mg PO qDay for the first 21 days of each 28-day cycle until disease progression or unacceptable toxicity Vemurafenib: 960 mg PO BID on days 1-28 of an every 28-day cycle Hepatic impairment Mild-to-severe (Child-Pugh A to C): No dosage adjustment necessary Renal Dose: Renal impairment Mild-to-moderate (CrCl 30-89 mL/min): No dosage adjustment necessary Severe (CrCl <30 mL/min): Safety and efficacy not established

May be taken with or without food.

>10% Increased creatinine (99.6%) Increased CPK (79%) Increased AST (73%) Lymphopenia (73%) Increased alkaline phosphatase (71%) Anemia (69%) Increased ALT (68%) Hypophosphatemia (68%) Increased GGT (65%) Diarrhea (60%) Photosensitivity (46%) Hypoalbuminemia (42%) Nausea (41%) Hyponatremia (38%) Pyrexia (28%) Hyperkalemia (26%) Hypokalemia (25%) Hypocalcemia (24%) Vomiting (24%) Thrombocytopenia (18%) Acneiform dermatitis (16%) Hypertension (15%) Vision impaired (15%) Alopecia (15%) Stomatitis (14%) Hemorrhage (13%) Chorioretinopathy (13%) Retinal detachment (12%) Hyperkeratosis (11%) 1-10% Chills (10%) Erythema (10%)

Patients must have BRAF V600 mutation +ve tumour status confirmed by a validated test before treatment. Assess symptoms of new or worsening visual disturbances. Evaluate LVEF before initiation, then after the 1st mth of treatment & at least every 3 mth or as clinically indicated until treatment discontinuation. Monitor liver value abnormalities. Diarrhoea, lactose intolerance; QT prolongation. Concomitant use w/ strong/moderate CYP3A inhibitors. Lactation Unknown if distributed in human breast milk Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women not to breastfeed during treatment and for 2 weeks after the final dose

Hypersensitivity.

Increased AUC w/ strong/moderate CYP3A inhibitors & P-glycoprotein (P-gp) inhibitors. Reduced exposure w/ strong CYP3A inducers.

Pregnancy Based on findings from animal reproduction studies and its mechanism of action, cobimetinib can cause fetal harm when administered to a pregnant woman In animal reproduction studies, oral administration of cobimetinib in pregnant rats during organogenesis was teratogenic and embryotoxic at exposures (AUC) that were 0.9- to 1.4-times those observed in humans at the recommended human dose of 60 mg Advise pregnant women of the potential risk to a fetus Contraception: Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with and for 2 weeks after the final dose Infertility: Based on findings in animals, cobimetinib may reduce fertility in females and males of reproductive potential Lactation Unknown if distributed in human breast milk Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant, advise women not to breastfeed during treatment and for 2 weeks after the final dose

Renal impairment Mild-to-moderate (CrCl 30-89 mL/min): No dosage adjustment necessary Severe (CrCl <30 mL/min): Safety and efficacy not established