Duvelisib

ক্রনিক লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়া, ছোট লিম্ফোসাইটিক লিম্ফোমা, ফলিকুলার লিম্ফোমা খাবারের সাথে বা ছাড়াই পরিচালনা করুন দীর্ঘস্থায়ী লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়া বা ছোট লিম্ফোসাইটিক লিম্ফোমা প্রাপ্তবয়স্কদের জন্য নির্দেশিত রিল্যাপসড/রিফ্র্যাক্টরি ক্রনিক লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়া (সিএলএল) বা ছোট লিম্ফোসাইটিক লিম্ফোমা (এসএলএল) কমপক্ষে 2 পূর্বের থেরাপির পরে 25 মিলিগ্রাম PO বিআইডি 25 মিলিগ্রাম PO বিআইডি 28 দিনের জন্য ফ্লোডিকোলিস্টের সাথে বা ছাড়াই রিল্যাপসড/রিফ্র্যাক্টরি ফলিকুলার লিম্ফোমা (FL) আক্রান্ত প্রাপ্তবয়স্কদের অন্তত 2টি পূর্বের থেরাপির পরে 25 mg PO BID খাদ্য সহ বা ছাড়া চক্র 28 দিনের ALT/AST উচ্চতা গ্রেড 2 (3-5x স্বাভাবিকের ঊর্ধ্ব সীমা [ULN]) নিয়ে গঠিত: ডোজ বজায় রাখুন ; <3x ULN গ্রেড 3 (>5-20x ULN) এ ফিরে না আসা পর্যন্ত অন্তত সাপ্তাহিক পর্যবেক্ষণ করুন: চিকিত্সা বন্ধ রাখুন এবং <3x ULN এ ফিরে না আসা পর্যন্ত অন্তত সাপ্তাহিক পর্যবেক্ষণ করুন; একই ডোজ (প্রথম ঘটনা) বা পরবর্তী ঘটনার জন্য একটি হ্রাস ডোজ এ পুনরায় শুরু করুন গ্রেড 4 (>20x ULN): চিকিত্সা বন্ধ করুন কিডনি বৈকল্য (CrCl 23-80 mL/min) এবং হেপাটিক প্রতিবন্ধকতা (Child-Pugh ক্লাস A, B, এবং C) ডুভেলিসিবের উপর কোন চিকিৎসাগতভাবে উল্লেখযোগ্য প্রভাব ফেলেনি। PI3K-ডেল্টা এবং PI3K-গামার সিলেক্টিভ ওরাল ছোট অণু ইনহিবিটর এই PI3K ইনহিবিটর বৃদ্ধিতে বাধা দেয় এবং ম্যালিগন্যান্ট বি কোষ এবং প্রাথমিক CLL টিউমার কোষ থেকে প্রাপ্ত সেল লাইনের কার্যকারিতা হ্রাস করে; অনেকগুলি মূল কোষ-সংকেত পথকে বাধা দেয় (যেমন, বি সেল রিসেপ্টর সিগন্যালিং, ম্যালিগন্যান্ট বি কোষের CXCR12-মধ্যস্থ কেমোট্যাক্সিস) উপরন্তু, ডুভেলিসিব CXCL12-প্ররোচিত টি-সেল মাইগ্রেশন এবং M-CSF- এবং IL-4-চালিত M2 পোলারাইজেশনকে বাধা দেয়। মারাত্মক, মারাত্মক (4%) সহ, 31% মধ্যে সংক্রমণ ঘটেছে; সবচেয়ে সাধারণ গুরুতর সংক্রমণ হল নিউমোনিয়া, সেপসিস এবং নিম্ন শ্বাসতন্ত্রের সংক্রমণ; যেকোনো গ্রেডের সংক্রমণ শুরু হওয়ার মধ্যবর্তী সময় ছিল 3 মাস, 75% ক্ষেত্রে 6 মাসের মধ্যে CMV পুনঃসক্রিয়তা/সংক্রমণ এবং গুরুতর/মারাত্মক PJP 1% চিকিত্সা করা রোগীর মধ্যে ঘটেছে; চিকিত্সার সময় প্রফিল্যাকটিক অ্যান্টিভাইরালগুলি বিবেচনা করুন থেরাপি শুরু করার আগে সংক্রমণের চিকিত্সা করুন; রোগীদের সংক্রমণের গুরুতর (≤1%), ত্বকের প্রতিক্রিয়া 5% সহ গুরুতর সংক্রমণের কোনও নতুন বা ক্রমবর্ধমান লক্ষণ এবং লক্ষণগুলি রিপোর্ট করার পরামর্শ দিন; মারাত্মক ক্ষেত্রে DRESS এবং TEN অন্তর্ভুক্ত; যেকোন গ্রেডের ত্বকের প্রতিক্রিয়া শুরু হওয়ার মাঝারি সময় ছিল 3 মাস, একটি মধ্য ঘটনা সময়কাল 1 মাস; গুরুতর ঘটনাগুলির জন্য বৈশিষ্ট্যগুলি উপস্থাপনের মধ্যে রয়েছে প্রুরিটিক, এরিথেমেটাস বা ম্যাকুলোপ্যাপুলার ফুসকুড়ি; কম সাধারণ বৈশিষ্ট্যগুলির মধ্যে রয়েছে এক্সানথেম, ডিসক্যামেশন, এরিথ্রোডার্মা, ত্বকের এক্সফোলিয়েশন, কেরাটিনোসাইট নেক্রোসিস এবং প্যাপুলার ফুসকুড়ি গুরুতর, মারাত্মক সহ (<1%), আপাত সংক্রামক কারণ ছাড়াই নিউমোনাইটিস ঘটেছে 5%; যেকোনো গ্রেডের নিউমোনাইটিস শুরু হওয়ার মধ্যম সময় ছিল 4 মাস, 75% ক্ষেত্রে 9 মাসের মধ্যে ঘটে; মাঝারি ইভেন্টের সময়কাল ছিল 1 মাস, 75% ক্ষেত্রে 2 মাসের মধ্যে সমাধান করা হয়েছে >10% নিউট্রোপেনিয়া (67%) ডায়রিয়া বা কোলাইটিস (57%) অ্যানিমিয়া (55%) নিউট্রোপেনিয়া, গ্রেড ≥3 (49%) থ্রোম্বোসাইটোপেনিয়া (43%) ALT বেড়েছে (42%) লিপেজ বেড়েছে (37%) AST বেড়েছে (36%) %) ফসফেট কমেছে (34%) হাইপারক্যালেমিয়া (31%) হাইপোনাট্রেমিয়া (31%) অ্যামাইলেজ বেড়েছে (31%) হাইপোয়ালবুমিনেমিয়া (31%) লিম্ফোসাইটোসিস (30%) পাইরেক্সিয়া (29%) ক্রিয়েটিনিন বেড়েছে (29%) উপরের শ্বাসযন্ত্রের সংক্রমণ (29%) 28%) নিউমোনিয়া (27%) ফুসকুড়ি (27%) ক্ষারীয় ফসফেটেস বৃদ্ধি (27%) হাইপোক্যালসেমিয়া (25%) ক্লান্তি (25%) ডায়রিয়া বা কোলাইটিস, গ্রেড ≥3 (25%) বমি বমি ভাব (23%) কাশি (23%) ) লিম্ফোসাইটোসিস, গ্রেড ≥3 (22%) নিউমোনিয়া, গ্রেড ≥3 (22%) অ্যানিমিয়া, গ্রেড ≥3 (20%) হাইপোক্যালেমিয়া (20%) নিম্ন শ্বাস নালীর সংক্রমণ (18%) কোষ্ঠকাঠিন্য (17%) পেশীবহুল ব্যথা (17%) %) পেটে ব্যথা (16%) বমি (15%) ক্ষুধা কমে যাওয়া (13%) শ্বাসকষ্ট (12%) লিপেজ বৃদ্ধি, গ্রেড ≥3 (12%) শোথ (11%) ট্রান্সমিনেজ উচ্চতা (11%) হ্রাস ওজন (11%) ) ফুসকুড়ি, গ্রেড >3 (11%) গর্ভাবস্থা গর্ভবতী মহিলাদের মধ্যে ড্রাগ-সম্পর্কিত ঝুঁকি জানানোর জন্য কোনও উপাত্ত নেই যা প্রাণী অধ্যয়ন এবং এর কার্যপ্রণালী থেকে প্রাপ্ত ফলাফলের ভিত্তিতে, গর্ভবতী মহিলাকে দেওয়া হলে ডুভেলিসিব ভ্রূণের ক্ষতি করতে পারে চিকিত্সা শুরু করার আগে গর্ভাবস্থা পরীক্ষা করানো পশুর ডেটা প্রজনন অধ্যয়ন, অর্গানোজেনেসিসের সময় গর্ভবতী ইঁদুর এবং খরগোশের জন্য ডুভেলিসিবের প্রশাসন প্রতিকূল উন্নয়নমূলক ফলাফলের কারণ হয়, যার মধ্যে রয়েছে ভ্রূণের মৃত্যুহার (যেমন, পুনর্বাসন, ইমপ্লান্টেশন পরবর্তী ক্ষতি, কার্যকর ভ্রূণের হ্রাস), বৃদ্ধির পরিবর্তন, এবং মাতৃত্বকালীন সময়ে এবং গঠনগত অস্বাভাবিকতা (বিকৃতি) ইঁদুর এবং খরগোশে যথাক্রমে 25 মিলিগ্রাম বিআইডির সর্বোচ্চ প্রস্তাবিত মানব ডোজ (MRHD) এর 39 গুণ, যথাক্রমে প্রজনন সম্ভাবনার গর্ভনিরোধক মহিলা: চিকিত্সার সময় কার্যকর গর্ভনিরোধক ব্যবহার করুন এবং শেষ ডোজ পরে কমপক্ষে 1 মাস পুরুষরা: প্রজনন সম্ভাবনার মহিলা অংশীদারদের সাথে পুরুষ রোগী চিকিত্সার সময় কার্যকর গর্ভনিরোধক ব্যবহার করা উচিত এবং শেষ ডোজ পরে অন্তত 1 মাস বন্ধ্যাত্ব পশুদের মধ্যে testicular ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, পুরুষের উর্বরতা চিকিত্সা দ্বারা প্রতিবন্ধী হতে পারে; মানুষের উর্বরতার উপর ওষুধের প্রভাব সম্পর্কে কোন তথ্য পাওয়া যায় না ডুভেলিসিব স্ট্রং CYP3A4 ইন্ডুসারের উপর অন্যান্য ওষুধের প্রভাব: একটি শক্তিশালী CYP3A ইন্ডুসারের সহ-প্রশাসন বক্ররেখার (AUC) নীচে ডুভেলিসিব এরিয়া হ্রাস করে, যা ডুভেলিসিব মাঝারি CYP3A4 ইন্ডুসারগুলির কার্যকারিতা হ্রাস করতে পারে: অধ্যয়ন করা হয়নি শক্তিশালী CYP3A-এর সাথে শক্তিশালী CYP3A4 ইন্ডুসারের পরিমাণ বৃদ্ধি পায়। duvelisib AUC, যা ডুভেলিসিব বিষাক্ততার ঝুঁকি বাড়াতে পারে মৃদু বা মাঝারি CYP3A4 ইনহিবিটর: শারীরবৃত্তীয় ভিত্তিক ফার্মাকোকিনেটিক মডেলিং এবং সিমুলেশনের উপর ভিত্তি করে কোন প্রভাব নেই অন্যান্য ওষুধের উপর ডুভেলিসিবের প্রভাব সংবেদনশীল CYP3A সাবস্ট্রেটস: ডুভেলিসিবের সাথে সহ-প্রশাসন যা CYP3A4 এর সাবস্ট্রেট বৃদ্ধি করতে পারে। এই ওষুধগুলির বিষাক্ততার ঝুঁকি বাড়ায় সংবেদনশীল CYP3A4 সাবস্ট্রেটের ডোজ কমানোর কথা বিবেচনা করুন এবং সহ-পরিচালিত সংবেদনশীল CYP3A সাবস্ট্রেটের বিষাক্ততার লক্ষণগুলির জন্য পর্যবেক্ষণ করুন

Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Lymphoma, Follicular Lymphoma

Selective oral small molecule inhibitor of PI3K-delta and PI3K-gamma This PI3K inhibitor induces growth inhibition and reduces viability in cell lines derived from malignant B cells and in primary CLL tumor cells; inhibits several key cell-signaling pathways (eg, B cell receptor signaling, CXCR12-mediated chemotaxis of malignant B cells) Additionally, duvelisib inhibits CXCL12-induced T-cell migration and M-CSF- and IL-4-driven M2 polarization of macrophage

Adult Dose: Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma Indicated for adults with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) after at least 2 prior therapies 25 mg PO BID with or without food Cycle consists of 28 days Follicular Lymphoma Indicated for adults with relapsed/refractory follicular lymphoma (FL) after at least 2 prior therapies 25 mg PO BID with or without food Cycle consists of 28 days ALT/AST elevation Grade 2 (3-5x upper limit of normal [ULN]): Maintain dose; monitor at least weekly until return to 5-20x ULN): Withhold treatment and monitor at least weekly until return to 20x ULN): Discontinue treatment Renal Dose: Renal impairment (CrCl 23-80 mL/min) and hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C) had no clinically significant effect on duvelisib

Administer with or without food

>10% Neutropenia (67%) Diarrhea or colitis (57%) Anemia (55%) Neutropenia, Grade ≥3 (49%) Thrombocytopenia (43%) ALT increased (42%) Lipase increased (37%) AST increased (36%) Phosphate decreased (34%) Hyperkalemia (31%) Hyponatremia (31%) Amylase increased (31%) Hypoalbuminemia (31%) Lymphocytosis (30%) Pyrexia (29%) Creatinine increased (29%) Upper respiratory tract infection (28%) Pneumonia (27%) Rash (27%) Alkaline phosphatase increased (27%) Hypocalcemia (25%) Fatigue (25%) Diarrhea or colitis, Grade ≥3 (25%) Nausea (23%) Cough (23%) Lymphocytosis, Grade ≥3 (22%) Pneumonia, Grade ≥3 (22%) Anemia, Grade ≥3 (20%) Hypokalemia (20%) Lower respiratory tract infection (18%) Constipation (17%) Musculoskeletal pain (17%) Abdominal pain (16%) Vomiting (15%) Decreased appetite (13%) Dyspnea (12%) Lipase increased, Grade ≥3 (12%) Edema (11%) Transaminase elevation (11%) Decreased weight (11%) Rash, Grade >3 (11%)

Serious, including fatal (4%), infections occurred in 31%; most common serious infections were pneumonia, sepsis, and lower respiratory tract infections; median time to onset of any grade infection was 3 months, with 75% of cases occurring within 6 months CMV reactivation/infection and serious/fatal PJP occurred in 1% of treated patients; consider prophylactic antivirals during treatment Treat infections prior to initiation of therapy; advise patients to report any new or worsening signs and symptoms of infection Serious, including fatal (≤1%), cutaneous reactions occurred in 5%; fatal cases included DRESS and TEN; median time to onset of any grade cutaneous reaction was 3 months, with a median event duration of 1 month; presenting features for serious events include pruritic, erythematous, or maculopapular rash; less common features include exanthem, desquamation, erythroderma, skin exfoliation, keratinocyte necrosis, and papular rash Serious, including fatal (<1%), pneumonitis without an apparent infectious cause occurred in 5%; median time to onset of any grade pneumonitis was 4 months, with 75% of cases occurring within 9 months; median event duration was 1 month, with 75% of cases resolving by 2 months

Effects of other drugs on duvelisib Strong CYP3A4 inducers: Coadministration with a strong CYP3A inducer decreases duvelisib area under the curve (AUC), which may reduce the efficacy of duvelisib Moderate CYP3A4 inducers: Not studied Strong CYP3A inhibitors: Coadministration with a strong CYP3A inhibitor increases duvelisib AUC, which may increase the risk of duvelisib toxicities Mild or moderate CYP3A4 inhibitors: No effect based on physiologically based pharmacokinetic modeling and simulation Effects of duvelisib on other drugs Sensitive CYP3A substrates: Coadministration with duvelisib increases AUC of a sensitive CYP3A4 substrate, which may increase the risk of toxicities of these drugs Consider reducing the dose of the sensitive CYP3A4 substrate and monitor for signs of toxicities of the coadministered sensitive CYP3A substrate

Pregnancy There are no available data in pregnant women to inform the drug-associated risk Based on findings from animal studies and its mechanism of action, duvelisib can cause fetal harm when administered to a pregnant woman Conduct pregnancy testing before initiation of treatment Animal data In animal reproduction studies, administration of duvelisib to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused adverse developmental outcomes, including embryofetal mortality (eg, resorptions, postimplantation loss, decreased viable fetuses), alterations to growth, and structural abnormalities (malformations) at maternal doses 10 times and 39 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 25 mg BID in rats and rabbits, respectively Contraception Females of reproductive potential: Use effective contraception during treatment and for at least 1 month after last dose Males: Male patients with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment and for at least 1 month after last dose Infertility Based on testicular findings in animals, male fertility may be impaired by treatment; no data available on drug effects of on human fertility

Renal impairment (CrCl 23-80 mL/min) and hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C) had no clinically significant effect on duvelisib