Encorafenib

মেলানোমা খাবারের সাথে বা খাবার ছাড়া নিতে পারে মেলানোমা BRAF V600E বা V600K মিউটেশনের সাথে অসংশোধনযোগ্য বা মেটাস্ট্যাটিক মেলানোমাযুক্ত রোগীদের জন্য বিনিমেটিনিবের সাথে সংমিশ্রণে নির্দেশিত, যেমনটি এফডিএ-অনুমোদিত পরীক্ষা 450 মিলিগ্রাম PO qDay দ্বারা বিনিমেটিনিবের সংমিশ্রণে সনাক্ত করা হয়েছে, রোগের অগ্রগতি বা অপ্রগতি না হওয়া পর্যন্ত অবিরত থাকুন। Pugh A): কোন ডোজ সমন্বয় প্রয়োজন মাঝারি থেকে গুরুতর (শিশু-Pugh B বা C): কোন প্রস্তাবিত ডোজ প্রতিষ্ঠিত হয়নি কিডনি বৈকল্য হালকা থেকে মাঝারি (CrCl 30 থেকে <90 mL/min): কোন ডোজ সমন্বয়ের প্রয়োজন নেই গুরুতর (CrCl <30 mL/min): একটি প্রস্তাবিত ডোজ প্রতিষ্ঠিত হয়নি Kinase ইনহিবিটর যা BRAF V600E কে লক্ষ্য করে এই পথটি প্রসারণ, পার্থক্য, বেঁচে থাকা এবং এনজিওজেনেসিস সহ বিভিন্ন মূল সেলুলার ক্রিয়াকলাপ নিয়ন্ত্রণ করে; এই পথটিতে প্রোটিনের অনুপযুক্ত সক্রিয়করণ অনেক ক্যান্সারে দেখা গেছে, যার মধ্যে মেলানোমা এনকোরাফেনিব এবং বিনিমেটিনিব লক্ষ্য 2টি ভিন্ন কাইনেস RAS/RAF/MEK/ERK পথের মধ্যে রয়েছে; শুধুমাত্র ওষুধের সাথে তুলনা করা হলে, সহ-প্রশাসনের ফলে BRAF মিউটেশন-পজিটিভ সেল লাইনে ভিট্রোতে বৃহত্তর অ্যান্টি-প্রোলিফেরেটিভ কার্যকলাপ এবং BRAF V600E মিউট্যান্ট হিউম্যান মেলানোমা জেনোগ্রাফ্ট স্টাডিতে ইঁদুরের টিউমার বৃদ্ধি প্রতিরোধের ক্ষেত্রে বৃহত্তর অ্যান্টি-টিউমার অ্যাক্টিভিটি হয়েছে অতিরিক্তভাবে, এনকোরাফেনিবের সমন্বয় এবং বিনিমেটিনিব শুধুমাত্র ওষুধের তুলনায় ইঁদুরের BRAF V600E মিউট্যান্ট হিউম্যান মেলানোমা জেনোগ্রাফ্টে প্রতিরোধের উত্থানকে বিলম্বিত করেছে চিকিত্সা শুরু করার আগে BRAF V600E বা V600K মিউটেশনের প্রমাণ নিশ্চিত করুন; ইন ভিট্রো পরীক্ষায় MAP-কিনেস সিগন্যালিং-এর প্যারাডক্সিক্যাল অ্যাক্টিভেশন এবং BRAF ওয়াইল্ড-টাইপ সেলগুলিতে কোষের বিস্তার বৃদ্ধি পেয়েছে, যেগুলি BRAF ইনহিবিটারগুলির সংস্পর্শে আসে; বন্য ধরণের BRAF মেলানোমার জন্য নির্দেশিত নয় (ডোজিং বিবেচনা দেখুন) রক্তক্ষরণ ঘটতে পারে যখন বিনিমেটিনিবের সাথে এনকোরাফেনিব ব্যবহার করা হয়; হেমোরেজিক ইভেন্টগুলির মধ্যে রয়েছে জিআই, হেমোরয়েডাল, রেকটাল, এবং ইন্ট্রাক্রানিয়াল হেমোরেজ এবং হেমাটোচেজিয়া; এনকোরাফেনিবের সাথে বিনিমেটিনিবের সংমিশ্রণে চিকিত্সা করা রোগীদের মধ্যে ইউভাইটিস (যেমন, ইরিটাইটিস, ইরিডোসাইক্লিটিস) ওষুধ বন্ধ করা, ডোজ কমানো বা বন্ধ করা (ডোজ পরিবর্তনগুলি দেখুন) প্রতিটি দর্শনে চাক্ষুষ উপসর্গের জন্য মূল্যায়ন; নিয়মিতভাবে একটি চক্ষু সংক্রান্ত মূল্যায়ন করুন এবং নতুন বা ক্রমবর্ধমান চাক্ষুষ ব্যাঘাতের জন্য এবং নতুন বা অবিরাম চক্ষু সংক্রান্ত ফলাফলগুলি অনুসরণ করতে (ডোজ পরিবর্তনগুলি দেখুন) ডোজ-নির্ভর QTc ব্যবধান দীর্ঘায়িত করা রিপোর্ট করা হয়েছে; যেসব রোগীদের ইতিমধ্যেই QTc দীর্ঘায়িত হওয়ার ঝুঁকি রয়েছে বা যাদের উল্লেখযোগ্য ঝুঁকি রয়েছে (যেমন, পরিচিত দীর্ঘ QT সিনড্রোম, ক্লিনিক্যালি উল্লেখযোগ্য ব্র্যাডিয়ারিথমিয়াস, গুরুতর বা অনিয়ন্ত্রিত হার্ট ফেইলিউর, যারা QT প্রলম্বিতকরণের সাথে যুক্ত ওষুধ খাচ্ছেন) তাদের পর্যবেক্ষণ করুন; সঠিক হাইপোক্যালেমিয়া এবং হাইপোম্যাগনেসেমিয়া প্রশাসনের আগে এবং সময় >10% বর্ধিত ক্রিয়েটিনিন (93%) বর্ধিত গামা গ্লুটামিল ট্রান্সফারেজ (GGT) (45%) ক্লান্তি (43%) বমি বমি ভাব (41%) রক্তাল্পতা (36%) বমি (30%) AST/ALT বৃদ্ধি (27-29%) হাইপারগ্লাইসেমিয়া (28%) পেটে ব্যথা (28%) আর্থ্রালজিয়া (26%) হাইপারকেরাটোসিস (23%) মায়োপ্যাথি (23%) মাথাব্যথা (22%) ফুসকুড়ি (22%) কোষ্ঠকাঠিন্য (22%) ক্ষারীয় ফসফেটেস বৃদ্ধি (21%) রক্তক্ষরণ ( 19%) হাইপোনাট্রেমিয়া (18%) পাইরেক্সিয়া (18%) শুষ্ক ত্বক (16%) মাথা ঘোরা (15%) অ্যালোপেসিয়া (14%) প্রুরিটাস (13%) লিউকোপেনিয়া (13%) লিম্ফোপেনিয়া (13%) নিউট্রোপেনিয়া (13%) পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি (12%) প্রান্তে ব্যথা (11%) GGT, গ্রেড 3 এবং 4 (11%) 1-10% হাইপারম্যাগনেসিমিয়া (10%) ফেসিয়াল প্যারেসিস (<10%) প্যানক্রিয়াটাইটিস (<10%) প্যানিকুলাইটিস (<10%) ) ওষুধের অতি সংবেদনশীলতা (<10%) ALT/AST বৃদ্ধি, গ্রেড 3 এবং 4 (2.6-6%) হাইপারগ্লাইসেমিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (5%) পাইরেক্সিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (4%) পেটে ব্যথা, গ্রেড 3 এবং 4 (4%) রক্তশূন্যতা, গ্রেড 3 এবং 4 (3.6%) ক্রিয়েটিনিন বৃদ্ধি, গ্রেড 3 বা 4 (3.6%) হাইপোনাট্রেমিয়া, গ্রেড 3 বা 4 (3.6%) নিউট্রোপেনিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (3.1%) ফাতি gue, গ্রেড 3 এবং 4 (3%) মাথা ঘোরা, গ্রেড 3 এবং 4 (3%) রক্তক্ষরণ, গ্রেড 3 এবং 4 (3%) লিম্ফোপেনিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (2.1%) বমি বমি ভাব, গ্রেড 3 এবং 4 (2%) বমি, গ্রেড 3 এবং 4 (2%) মাথাব্যথা, গ্রেড 3 এবং 4 (2%) হাইপোম্যাগনেসেমিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) আর্থ্রালজিয়া, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) ব্যথা, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) হাইপারকেরাটোসিস, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) ফুসকুড়ি, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) প্রুরিটাস, গ্রেড 3 এবং 4 (1%) গর্ভাবস্থা তার কর্মের পদ্ধতির উপর ভিত্তি করে, গর্ভবতী মহিলাদের পরিচালনা করার সময় ভ্রূণের ক্ষতি হতে পারে গর্ভাবস্থায় এনকোরাফেনিব ব্যবহারের কোনও ক্লিনিকাল ডেটা উপলব্ধ নেই চিকিত্সা শুরু করার আগে প্রজনন সম্ভাবনার মহিলাদের পরামর্শ দিন চিকিত্সার সময় কার্যকর গর্ভনিরোধক ব্যবহার করার জন্য এবং চূড়ান্ত ডোজের পরে 2 সপ্তাহের জন্য চিকিত্সার সময় এবং এনকোরাফেনিব এবং বিনিমেটিনিব গ্রহণকারী রোগীদের চূড়ান্ত ডোজ পরে কমপক্ষে 30 দিনের জন্য ননহরমোনাল গর্ভনিরোধক ব্যবহার করা উচিত। 450-মিলিগ্রাম ক্লিনিকাল ডোজে মানুষের এক্সপোজারের ~13 গুণ ডোজে পুরুষ ইঁদুরের ফলাফলের ভিত্তিতে বন্ধ্যাত্ব, এনকোরাফেনিবের ব্যবহার পুরুষদের মধ্যে উর্বরতাকে প্রভাবিত করতে পারে স্তন্যপান করানোর জন্য মায়ের ক্লিনিকাল প্রয়োজনের সাথে বুকের দুধ খাওয়ানোর বিকাশ এবং স্বাস্থ্য সুবিধা বিবেচনা করা উচিত। ওষুধ এবং বুকের দুধ খাওয়ানো শিশুর উপর বা অন্তর্নিহিত মাতৃত্বের অবস্থা থেকে সম্ভাব্য প্রতিকূল প্রভাব

Melanoma

Kinase inhibitor that targets BRAF V600E This pathway regulates several key cellular activities, including proliferation, differentiation, survival, and angiogenesis; inappropriate activation of proteins in this pathway has been shown to occur in many cancers, including melanoma Encorafenib and binimetinib target 2 different kinases in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway; compared with either drug alone, coadministration resulted in greater antiproliferative activity in vitro in BRAF mutation-positive cell lines and greater anti-tumor activity with respect to tumor growth inhibition in BRAF V600E mutant human melanoma xenograft studies in mice Additionally, the combination of encorafenib and binimetinib delayed the emergence of resistance in BRAF V600E mutant human melanoma xenografts in mice compared to either drug alone

Adult Dose: Melanoma Indicated in combination with binimetinib for patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600E or V600K mutation, as detected by an FDA-approved test 450 mg PO qDay in combination with binimetinib Continue until disease progression or unacceptable toxicity Hepatic impairment Mild (Child-Pugh A): No dose adjustment required Moderate-to-severe (Child-Pugh B or C): No recommended dose established Renal Dose: Renal impairment Mild-to-moderate (CrCl 30 to <90 mL/min): No dose adjustment required Severe (CrCl <30 mL/min): A recommended dose has not been established

May take with or without food

>10% Increased creatinine (93%) Increased gamma glutamyl transferase (GGT) (45%) Fatigue (43%) Nausea (41%) Anemia (36%) Vomiting (30%) Increased AST/ALT (27-29%) Hyperglycemia (28%) Abdominal pain (28%) Arthralgia (26%) Hyperkeratosis (23%) Myopathy (23%) Headache (22%) Rash (22%) Constipation (22%) Increased alkaline phosphatase (21%) Hemorrhage (19%) Hyponatremia (18%) Pyrexia (18%) Dry skin (16%) Dizziness (15%) Alopecia (14%) Pruritus (13%) Leukopenia (13%) Lymphopenia (13%) Neutropenia (13%) Peripheral neuropathy (12%) Pain in extremity (11%) Increased GGT, Grades 3 and 4 (11%) 1-10% Hypermagnesemia (10%) Facial paresis (<10%) Pancreatitis (<10%) Panniculitis (<10%) Drug hypersensitivity (<10%) Increased ALT/AST, Grades 3 and 4 (2.6-6%) Hyperglycemia, Grades 3 and 4 (5%) Pyrexia, Grades 3 and 4 (4%) Abdominal pain, Grades 3 and 4 (4%) Anemia, Grades 3 and 4 (3.6%) Increased creatinine, Grades 3 or 4 (3.6%) Hyponatremia, Grades 3 or 4 (3.6%) Neutropenia, Grades 3 and 4 (3.1%) Fatigue, Grades 3 and 4 (3%) Dizziness, Grades 3 and 4 (3%) Hemorrhage, Grades 3 and 4 (3%) Lymphopenia, Grades 3 and 4 (2.1%) Nausea, Grades 3 and 4 (2%) Vomiting, Grades 3 and 4 (2%) Headache, Grades 3 and 4 (2%) Hypomagnesemia, Grades 3 and 4 (1%) Arthralgia, Grades 3 and 4 (1%) Pain, Grades 3 and 4 (1%) Hyperkeratosis, Grades 3 and 4 (1%) Peripheral neuropathy, Grades 3 and 4 (1%) Rash, Grades 3 and 4 (1%) Pruritus, Grades 3 and 4 (1%)

Confirm evidence of BRAF V600E or V600K mutation prior to initiating treatment; in vitro experiments have demonstrated paradoxical activation of MAP-kinase signaling and increased cell proliferation in BRAF wild-type cells, which are exposed to BRAF inhibitors; not indicated for wild-type BRAF melanoma (see Dosing Considerations) Hemorrhage can occur when encorafenib is administered in combination with binimetinib; hemorrhagic events include GI, hemorrhoidal, rectal, and intracranial hemorrhage and hematochezia; withhold, reduce dose, or discontinue drug (see Dosage Modifications) Uveitis (eg, iritis, iridocyclitis) reported in patients treated with encorafenib in combination with binimetinib; assess for visual symptoms at each visit; perform an ophthalmologic evaluation regularly and for new or worsening visual disturbances, and to follow new or persistent ophthalmologic findings (see Dosage Modifications) Dose-dependent QTc interval prolongation reported; monitor patients who already have or who are at significant risk of developing QTc prolongation (eg, patients with known long QT syndromes, clinically significant bradyarrhythmias, severe or uncontrolled heart failure, those taking medications associated with QT prolongation); correct hypokalemia and hypomagnesemia prior to and during administration

Pregnancy Based on its mechanism of action, fetal harm may occur when administered to pregnant women There are no available clinical data on the use of encorafenib during pregnancy Advise pregnant women of the potential risk to a fetus Contraception Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating treatment Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 2 weeks after the final dose Nonhormonal contraceptives should be used during treatment and for at least 30 days after the final dose for patients taking encorafenib and binimetinib. Infertility Based on findings in male rats at doses ~13 times the human exposure at the 450-mg clinical dose, use of encorafenib may impact fertility in males Lactation The development and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for the drug and any potential adverse effects on the breastfed child or from the underlying maternal condition

Renal impairment Mild-to-moderate (CrCl 30 to <90 mL/min): No dose adjustment required Severe (CrCl <30 mL/min): A recommended dose has not been established