Ivosidenib

তীব্র মায়েলয়েড লিউকেমিয়া খাবারের সাথে বা ছাড়াই পরিচালন করুন উচ্চ চর্বিযুক্ত খাবার খাওয়াবেন না; ivosidenib ঘনত্ব বাড়ায় এবং সম্ভাব্য প্রতিকূল প্রভাবের ঝুঁকি বাড়ায় ট্যাবলেট পুরো গ্রাস করুন; প্রতিদিন একই সময়ে মৌখিকভাবে প্রশাসনকে বিভক্ত বা চূর্ণ করবেন না অ্যাকিউট মাইলয়েড লিউকেমিয়া নতুন নির্ণয় করা অ্যাকিউট মাইলয়েড লিউকেমিয়া (এএমএল) একটি সংবেদনশীল আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস-1 (আইডিএইচ1) মিউটেশন সহ নতুন নির্ণয় করা অ্যাকিউট মাইলয়েড লিউকেমিয়া (এএমএল) চিকিত্সার জন্য নির্দেশিত যা প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে একটি এফডিএ-অনুমোদিত পরীক্ষার দ্বারা সনাক্ত করা হয়েছে? বছর বয়সী বা যাদের কমরবিডিটিস আছে যা ইনটেনসিভ ইন্ডাকশন কেমোথেরাপি 500 mg PO qDay রোগের অগ্রগতি বা অগ্রহণযোগ্য বিষাক্ততা না হওয়া পর্যন্ত চালিয়ে যান; ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়ার জন্য ন্যূনতম 6 মাসের জন্য চিকিত্সা করুন রিল্যাপসড বা রিফ্র্যাক্টরি এএমএল রোগীদের জন্য নির্দেশিত একটি সংবেদনশীল IDH1 মিউটেশন সহ একটি FDA-অনুমোদিত পরীক্ষার দ্বারা সনাক্ত করা হয়েছে 500 mg PO qDay রোগের অগ্রগতি বা অগ্রহণযোগ্য হওয়া পর্যন্ত অবিরত থাকুন; ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়ার জন্য সময় দেওয়ার জন্য ন্যূনতম 6 মাসের জন্য চিকিত্সা করুন হেপাটিক বৈকল্য হালকা থেকে মাঝারি (শিশু- Pugh A বা B): ফার্মাকোকিনেটিক্সের উপর কোন ক্লিনিক্যাল অর্থপূর্ণ প্রভাব নেই গুরুতর (চাইল্ড-পুগ সি): অজানা আগে থেকে বিদ্যমান গুরুতর হেপাটিক বৈকল্য: চিকিত্সা শুরু করার আগে ঝুঁকি এবং সম্ভাব্য সুবিধাগুলি বিবেচনা করুন কিডনি বৈকল্য মৃদু বা মাঝারি (eGFR ?30 mL/min/1.73 m²): ফার্মাকোকিনেটিক্স গুরুতর (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) বা ডায়ালাইসিসের প্রয়োজন রোগীদের উপর কোনো চিকিৎসাগতভাবে অর্থপূর্ণ প্রভাব নেই: অজানা IDH1 ইনহিবিটার; নির্বাচিত IDH1 R132 মিউট্যান্টগুলিকে ভিট্রোতে বন্য-টাইপ IDH1-এর তুলনায় অনেক কম ঘনত্বে বাধা দেয় ivosidenib দ্বারা পরিবর্তিত IDH1 এনজাইমের বাধার ফলে 2-HG মাত্রা কমে যায় এবং ভিট্রোতে এবং ভিভোতে মাউস জেনোগ্রাফ্ট-এর আইডিএইচএমএল-এর মডেলের মাউসের জেনোগ্রাফ্ট এনজাইম হ্রাস পায়। পরিবর্তিত IDH1 সহ AML সহ রোগীদের নমুনা, ivosidenib 2-HG মাত্রা হ্রাস করেছে এক্স ভিভো, ব্লাস্টের সংখ্যা হ্রাস পেয়েছে এবং পরিপক্ক মাইলয়েড কোষের শতাংশ বৃদ্ধি পেয়েছে ক্লিনিকাল ট্রায়ালে, আইভোসিডেনিব অভিজ্ঞ ডিফারেন্সিয়েশন সিন্ড্রোমের সাথে চিকিত্সা করা রিল্যাপসড বা রিফ্র্যাক্টরি এএমএল রোগীদের QT (QTc) প্রলম্বন এবং ভেন্ট্রিকুলার অ্যারিথমিয়াস হতে পারে; ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ivosidenib দিয়ে চিকিত্সা করা 258 জন রোগীর মধ্যে 9% QTc ব্যবধান>500 msec এবং 14% এর QTc>60 msec ছিল; জন্মগত লং QTc সিন্ড্রোম, কনজেস্টিভ হার্ট ফেইলিওর, ইলেক্ট্রোলাইট অস্বাভাবিকতা, বা যারা QTc ব্যবধান দীর্ঘায়িত করার জন্য পরিচিত ওষুধ সেবন করছেন তাদের ক্ষেত্রে, ক্লিনিকাল স্টাডিতে Guillain-Barré সিন্ড্রোম আরও ঘন ঘন পর্যবেক্ষণের প্রয়োজন হতে পারে; মোটর এবং/অথবা সংবেদনশীল নিউরোপ্যাথির নতুন লক্ষণ বা উপসর্গ যেমন একতরফা বা দ্বিপাক্ষিক দুর্বলতা, সংবেদনশীল পরিবর্তন, প্যারেস্থেসিয়াস, বা শ্বাস নিতে অসুবিধার জন্য নিরীক্ষণ করুন >10% (সমস্ত গ্রেড) হ্রাস হিমোগ্লোবিন (60%) ক্লান্তি (39-50%) শোথ (32-43%) হ্রাস সোডিয়াম (39%) হ্রাস ক্ষুধা (18-39%) লিউকোসাইটোসিস (36-38%) হ্রাস ম্যাগনেসিয়াম (38%) মিউকোসাইটিস (21-38%) আর্থ্রালজিয়া (32-36%) ডায়রিয়া (34-61%) শ্বাসকষ্ট (29-33%) ইউরিক অ্যাসিড হ্রাস (32%) বমি বমি ভাব (31-36%) পটাসিয়াম হ্রাস (31) %) পেটে ব্যথা (16-29%) বর্ধিত ক্ষারীয় ফসফেটেস (27%) বর্ধিত অ্যাসপার্টেট অ্যামিনোট্রান্সফেরেজ (27%) ফুসকুড়ি (14-26%) হ্রাস ফসফেট (25%) ডিফারেনশিয়ান সিন্ড্রোম (19-25%) মায়ালজিয়া (18-25%) %) ক্রিয়েটিনিন বৃদ্ধি (23%) পাইরেক্সিয়া (23%) কাশি (14-22%) কোষ্ঠকাঠিন্য (20-21%) মাথা ঘোরা (21%) বমি (18%) মাথাব্যথা (11-16%) বুকে ব্যথা (16%) বর্ধিত বিলিরুবিন (16%) বর্ধিত অ্যালানাইন অ্যামিনোট্রান্সফেরেজ (15%) নিউরোপ্যাথি (12-14%) প্লুরাল ইফিউশন (13%) হাইপোটেনশন (12%) ডিসপেপসিয়া (11%) ওজন হ্রাস (11%) >10% (গ্রেড ≥3) কমে যাওয়া হিমোগ্লোবিন (46%) ডিফারেনশিয়ান সিন্ড্রোম (13%) ক্লান্তি (3-14%) কমে যাওয়া পটাসিয়াম (6-11%) গর্ভাবস্থা পশুর ভ্রূণ-ভ্রূণের বিষাক্ততা অধ্যয়নের উপর ভিত্তি করে, গর্ভবতী মহিলাকে খাওয়ানো হলে ভ্রূণের ক্ষতি হতে পারে , অথবা যদি এই ওষুধটি গ্রহণ করার সময় রোগী গর্ভবতী হয়ে যায়, তাহলে রোগীকে ভ্রূণের সম্ভাব্য ঝুঁকির বিষয়ে পরামর্শ দিন পশুর তথ্য প্রাণীর ভ্রূণ-ভ্রূণের বিষাক্ততার গবেষণায়, অর্গানোজেনেসিসের সময় গর্ভবতী ইঁদুর এবং খরগোশের জন্য ivosidenib এর মৌখিক প্রশাসন ভ্রূণ-ভ্রূণের মৃত্যুর সাথে যুক্ত ছিল। এবং প্রস্তাবিত মানব ডোজ স্তন্যপান করানোর সময় AUC-এর উপর ভিত্তি করে স্থির অবস্থার ক্লিনিকাল এক্সপোজারের 2 গুণ থেকে বৃদ্ধির পরিবর্তন শুরু হয়। দুধ উৎপাদন যেহেতু অনেক ওষুধ মানুষের দুধে নির্গত হয় এবং স্তন্যপান করানো শিশুদের ক্ষেত্রে বিরূপ প্রতিক্রিয়ার সম্ভাবনার কারণে, মহিলাদের পরামর্শ না দেওয়া চিকিত্সার সময় এবং শেষ ডোজ পরে কমপক্ষে 1 মাস বুকের দুধ খাওয়ান শক্তিশালী CYP3A4 inducers সহ-প্রশাসন ivosidenib প্লাজমা ঘনত্ব হ্রাস; স্ট্রং থেকে মাঝারি CYP3A4 ইনহিবিটর ব্যবহার এড়িয়ে চলুন শক্তিশালী বা মাঝারি CYP3A4 ইনহিবিটর সহ-প্রশাসন ivosidenib প্লাজমা ঘনত্ব বৃদ্ধি; ivosidenib প্লাজমা ঘনত্ব বৃদ্ধি QTc ব্যবধান দীর্ঘায়িত হওয়ার ঝুঁকি বাড়াতে পারে ব্যবহার এড়িয়ে চলুন; যদি আইভোসিডেনিব অবশ্যই সহ-প্রশাসিত হয়, তবে ডোজ হ্রাস করুন আইভোসিডেনিব CYP3A4 প্ররোচিত করে এবং CYP2C9 সহ-প্রশাসন সংবেদনশীল CYP3A4 সাবস্ট্রেটের ঘনত্ব হ্রাস করতে পারে এবং সংবেদনশীল CYP2C9 সাবস্ট্রেটের ঘনত্ব হ্রাস করতে পারে এবং CYP2C9 সাবস্ট্রেটের সাথে বিকল্প থেরাপি ব্যবহার করুন যা CYP3A4 সাবস্ট্রেট নয় (CYP3A4 সাবস্ট্রেট) ছত্রাকরোধী কার্যকারিতার প্রত্যাশিত ক্ষতির কারণে কম সিস্টেমিক এক্সপোজারের কারণে হরমোনজনিত গর্ভনিরোধকগুলির কার্যকারিতা হ্রাস পেতে পারে; অন্যান্য গর্ভনিরোধ পদ্ধতি বিবেচনা করুন যদি সংবেদনশীল CYP3A4 বা CYP2C9 সাবস্ট্রেটের সহ-প্রশাসন অনিবার্য হয়, তাহলে এই ওষুধগুলির থেরাপিউটিক প্রভাবের ক্ষতির জন্য পর্যবেক্ষণ করুন

Acute Myeloid Leukemia

IDH1 inhibitor; inhibits selected IDH1 R132 mutants at much lower concentrations than wild-type IDH1 in vitro Inhibition of mutated IDH1 enzyme by ivosidenib led to decreased 2-HG levels and induced myeloid differentiation in vitro and in vivo in mouse xenograft models of IDH1-mutated AML In blood samples from patients with AML with mutated IDH1, ivosidenib decreased 2-HG levels ex vivo, reduced blast counts, and increased percentages of mature myeloid cells

Adult Dose: Acute Myeloid Leukemia Newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) Indicated for treatment of newly-diagnosed acute myeloid leukemia (AML) with a susceptible isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) mutation as detected by an FDA-approved test in adults who are ?75 years old or who have comorbidities that preclude use of intensive induction chemotherapy 500 mg PO qDay Continue until disease progression or unacceptable toxicity; treat for a minimum of 6 months to allow time for clinical response Relapsed or refractory AML Indicated for patients with relapsed or refractory AML with a susceptible IDH1 mutation as detected by an FDA-approved test 500 mg PO qDay Continue until disease progression or unacceptable toxicity; treat for a minimum of 6 months to allow time for clinical response Hepatic impairment Mild to moderate (Child- Pugh A or B): No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics Severe (Child-Pugh C): Unknown Pre-existing severe hepatic impairment: Consider risks and potential benefits before initiating treatment Renal Dose: Renal impairment Mild or moderate (eGFR ?30 mL/min/1.73 m²): No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics Severe (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) or patients requiring dialysis: Unknown

Administer with or without food Do not administer with high-fat; increases ivosidenib concentration and possibly risk of adverse effects Swallow tablets whole; do not split or crush Administer orally about the same time each day

>10% (All Grades) Decreased hemoglobin (60%) Fatigue (39-50%) Edema (32-43%) Decreased sodium (39%) Decreased appetite (18-39%) Leukocytosis (36-38%) Decreased magnesium (38%) Mucositis (21-38%) Arthralgia (32-36%) Diarrhea (34-61%) Dyspnea (29-33%) Decreased uric acid (32%) Nausea (31-36%) Decreased potassium (31%) Abdominal pain (16-29%) Increased alkaline phosphatase (27%) Increased aspartate aminotransferase (27%) Rash (14-26%) Decreased phosphate (25%) Differentiation syndrome (19-25%) Myalgia (18-25%) Increased creatinine (23%) Pyrexia (23%) Cough (14-22%) Constipation (20-21%) Dizziness (21%) Vomiting (18%) Headache (11-16%) Chest pain (16%) Increased bilirubin (16%) Increased alanine aminotransferase (15%) Neuropathy (12-14%) Pleural effusion (13%) Hypotension (12%) Dyspepsia (11%) Decreased weight (11%) >10% (Grades ≥3) Decreased hemoglobin (46%) Differentiation syndrome (13%) Fatigue (3-14%) Decreased potassium (6-11%)

In the clinical trial, patients with relapsed or refractory AML treated with ivosidenib experienced differentiation syndrome Patients can develop QT (QTc) prolongation and ventricular arrhythmias; 9% of 258 patients treated with ivosidenib in clinical trials were found to have a QTc interval >500 msec and 14% had a QTc >60 msec; in patients with congenital long QTc syndrome, congestive heart failure, electrolyte abnormalities, or those who are taking medications known to prolong the QTc interval, more frequent monitoring may be necessary Guillain-Barré syndrome occurred in the clinical study; monitor for onset of new signs or symptoms of motor and/or sensory neuropathy such as unilateral or bilateral weakness, sensory alterations, paresthesias, or difficulty breathing

Coadministration with strong CYP3A4 inducers decreased ivosidenib plasma concentrations; avoid use Strong to moderate CYP3A4 inhibitors Coadministration with strong or moderate CYP3A4 inhibitors increased ivosidenib plasma concentrations; increased ivosidenib plasma concentrations may increase the risk of QTc interval prolongation Avoid use; if ivosidenib must be coadministered, decrease dose Ivosidenib induces CYP3A4 and may induce CYP2C9 Coadministration decrease concentrations of sensitive CYP3A4 substrates and may decrease concentrations of sensitive CYP2C9 substrates Use alternant therapies that are not sensitive CYP3A4 and CYP2C9 substrates during treatment Do not administer with itraconazole or ketoconazole (CYP3A4 substrates) owing to expected loss of antifungal efficacy May decrease efficacy of hormonal contraceptives owing to lower systemic exposure; consider other contraception methods If coadministration of sensitive CYP3A4 or CYP2C9 substrates are unavoidable, monitor for loss of therapeutic effect of these drugs

Pregnancy Based on animal embryo-fetal toxicity studies, fetal harm may occur when administered to a pregnant woman There are no available data on use in pregnant women to inform a drug-associated risk of major birth defects and miscarriage If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, advise the patient of the potential risk to a fetus Animal data In animal embryo-fetal toxicity studies, oral administration of ivosidenib to pregnant rats and rabbits during organogenesis was associated with embryo-fetal mortality and alterations to growth starting at 2 times the steady state clinical exposure based on the AUC at the recommended human dose Lactation There are no data on the presence of ivosidenib or its metabolites in human milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for adverse reactions in breastfed children, advise women not to breastfeed during treatment and for at least 1 month after the last dose

Renal impairment Mild or moderate (eGFR ?30 mL/min/1.73 m²): No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics Severe (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) or patients requiring dialysis: Unknown