Lorlatinib

অ-ছোট কোষ ফুসফুসের ক্যান্সার অ্যানাপ্লাস্টিক লিম্ফোমা কিনেস (ALK)-পজিটিভ মেটাস্ট্যাটিক নন-স্মল সেল ফুসফুসের ক্যান্সার (NSCLC) রোগীদের জন্য নির্দেশিত নন-স্মল সেল ফুসফুস ক্যান্সারের ইঙ্গিত যাদের রোগটি নিম্নলিখিত ক্রিজোটিনিব এবং কমপক্ষে 1টি অন্যান্য ALK ইনহিবিটর, বা অ্যালেক্টিনিব বা সেরিটিনিব হিসাবে অগ্রসর হয়েছে। প্রথম ALK ইনহিবিটর থেরাপি 100 mg PO qDay খাবারের সাথে বা ছাড়াই চালিয়ে যান যতক্ষণ না রোগের অগ্রগতি বা অগ্রহণযোগ্য বিষাক্ততা হেপাটিক দুর্বলতা মৃদু (মোট বিলিরুবিন? AST এর সাথে ULN > ULN বা যে কোনো AST এর সাথে মোট বিলিরুবিন > 1-1.5x ULN): কোনো ডোজ সমন্বয়ের প্রয়োজন নেই মাঝারি বা গুরুতর: প্রস্তাবিত ডোজ প্রতিষ্ঠিত হয়নি রেনাল বৈকল্য মৃদু বা মাঝারি (CrCl 30-89 mL/min): কোন ডোজ সামঞ্জস্যের প্রয়োজন নেই গুরুতর (CrCl <30 mL/min): প্রস্তাবিত ডোজ প্রতিষ্ঠিত হয়নি শক্তিশালী CYP3A inducers সহ প্রশাসন ALK/ROS1 টাইরোসিন কাইনেজ ইনহিবিটর ALK এবং ROS1 কাইনেস ALK/ROS1 পজিটিভ ফুসফুসের ক্যান্সারে টিউমারের অগ্রগতি প্রচার করে; লরলাটিনিব উভয় কাইনেসের সাথে আবদ্ধ এবং বাধা দেয়, যা ALK- এবং ROS1-মধ্যস্থ সংকেতকে ব্যাহত করে; এই ব্যাঘাতটি পরবর্তীতে ALK- এবং ROS1-ওভার এক্সপ্রেসিং টিউমার কোষে টিউমার কোষের বৃদ্ধিকে বাধা দিতে পারে একটি শক্তিশালী CYP3A প্রবর্তক রিফাম্পিন সহ লরলাটিনিব গ্রহণকারী স্বাস্থ্যকর ব্যক্তিদের মধ্যে গুরুতর হেপাটোটক্সিসিটি ঘটেছে; ক্রমাগত গ্রেড ≥2 হেপাটোটক্সিসিটির জন্য lorlatinib বা CYP3A প্রবর্তক বন্ধ করার কথা বিবেচনা করুন (বিরোধিতা দেখুন) সিএনএস প্রভাব (যেমন, খিঁচুনি, হ্যালুসিনেশন, জ্ঞানীয় ফাংশনে পরিবর্তন, মেজাজ [আত্মঘাতী ধারণা সহ]) ঘটতে পারে ক্রমবর্ধমান সিরাম কোলেস্টেরোলস এবং ট্রাইকোলেস্টেরল হতে পারে; হাইপারলিপিডেমিয়া রোগীদের মধ্যে লিপিড-হ্রাসকারী এজেন্টের ডোজ শুরু করা বা বৃদ্ধি করা; মনিটর সিরাম কোলেস্টেরল এবং ট্রাইগ্লিসারাইড PR ব্যবধান দীর্ঘায়িত এবং AV ব্লক রিপোর্ট করা হয়েছে; চিকিত্সা শুরু করার আগে ইসিজি পর্যবেক্ষণ করুন এবং পর্যায়ক্রমে তারপরে ILD/নিউমোনাইটিস এর সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ গুরুতর বা জীবন-হুমকিপূর্ণ ফুসফুসের প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া ঘটতে পারে >10% হাইপারকোলেস্টেরোলেমিয়া (96%) হাইপারট্রিগ্লিসারাইডেমিয়া (90%) শোথ (57%) হাইপারগ্লাইসেমিয়া (52%) অ্যানিমিয়া (52%) পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি (47%) AST (37%) হাইপোঅ্যালবুমিনেমিয়া (33%) বেড়েছে ALT (28%) ) জ্ঞানীয় প্রভাব (27%) শ্বাসকষ্ট (27%) ক্লান্তি (26%) ওজন বৃদ্ধি (24%) লিপেজ বৃদ্ধি (24%) ক্ষারীয় ফসফেটেস বৃদ্ধি (24%) থ্রোম্বোসাইটোপেনিয়া (23%) আর্থ্রালজিয়া (23%) মেজাজের প্রভাব (23%) %) ডায়রিয়া (22%) বর্ধিত অ্যামাইলেজ (22%) লিম্ফোপেনিয়া (22%) হাইপারক্যালেমিয়া (21%) হাইপোমাগনেসেমিয়া (21%) মাথাব্যথা (18%) কাশি (18%) বমি বমি ভাব (18%) মায়ালজিয়া (17%) মাথা ঘোরা ( 16%) দৃষ্টি ব্যাধি (15%) কোষ্ঠকাঠিন্য (15%) ফুসকুড়ি (14%) পিঠে ব্যথা (13%) প্রান্তে ব্যথা (13%) বমি (12%) বক্তৃতা প্রভাব (12%) পাইরেক্সিয়া (12%) উপরের শ্বাসযন্ত্র ট্র্যাক্ট ইনফেকশন (12%) গ্রেড 3 বা 4 হাইপারকোলেস্টেরলেমিয়া (18%) হাইপারট্রিগ্লিসারাইডেমিয়া (18%) গর্ভাবস্থা প্রাণী অধ্যয়ন এবং এর কার্যপ্রণালীর ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, গর্ভবতী মহিলাকে দেওয়া হলে ভ্রূণ-ভ্রূণের ক্ষতি হতে পারে গর্ভবতী মহিলাদের ব্যবহারের জন্য কোনও ডেটা উপলব্ধ নেই গর্ভবতী মহিলাদের ভ্রূণের সম্ভাব্য ঝুঁকির বিষয়ে পরামর্শ দিন প্রজনন সম্ভাবনার মহিলাদের মধ্যে গর্ভাবস্থার অবস্থা যাচাই করুন৷ চিকিত্সা শুরু করার আগে প্রাণীর তথ্য অর্গানোজেনেসিসের সময় মৌখিক গ্যাভেজ দ্বারা গর্ভবতী ইঁদুর এবং খরগোশের কাছে লরলাটিনিব প্রশাসনের ফলে বিকৃতি দেখা দেয়, ইমপ্লান্টেশনের ক্ষতি বেড়ে যায় এবং মাতৃত্বকালীন এক্সপোজারে গর্ভপাত ঘটে যা 100 মিলিগ্রাম কিউডে রোগীর কিউডে কন্ট্রাসেপশনে মানুষের এক্সপোজারের সমান বা কম ছিল। সম্ভাব্য: চিকিত্সার সময় এবং চূড়ান্ত ডোজের পরে কমপক্ষে 6 মাস কার্যকর নন-হরমোনাল গর্ভনিরোধক ব্যবহার করুন, কারণ লরলাটিনিব হরমোনজনিত গর্ভনিরোধকগুলিকে অকার্যকর করতে পারে পুরুষদের: জিনোটক্সিসিটির ফলাফলের ভিত্তিতে, প্রজনন সম্ভাবনার মহিলা অংশীদারদের সাথে পুরুষদের চিকিত্সার সময় কার্যকর গর্ভনিরোধ ব্যবহার করার পরামর্শ দেওয়া হয় এবং অন্ততপক্ষে 3 মাস পর fi nal ডোজ বন্ধ্যাত্ব পশু অধ্যয়নের উপর ভিত্তি করে, পুরুষের উর্বরতা ক্ষণস্থায়ীভাবে প্রতিবন্ধী হতে পারে স্তন্যপান করানোর সময় মানুষের বা পশুর দুধে লরলাটিনিব বা এর মেটাবোলাইটের উপস্থিতি বা বুকের দুধ খাওয়ানো শিশু বা দুধ উৎপাদনের উপর এর প্রভাব সম্পর্কে কোনও তথ্য নেই কারণ স্তন্যপান করালে গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়ার সম্ভাবনা রয়েছে। শিশুদের, চিকিত্সার সময় এবং চূড়ান্ত ডোজ পরে 7 দিনের জন্য মহিলাদের বুকের দুধ না খাওয়ানোর নির্দেশ দিন CYP3A4 inducers শক্তিশালী CYP3A inducers সহ প্রশাসন লরলাটিনিব প্লাজমা ঘনত্ব হ্রাস করে যদি সহ-প্রশাসন অনিবার্য হয়, ALT, AST এবং বিলিরুবিন CYP3A4 ইনহিবিটর নিরীক্ষণ করুন শক্তিশালী CYP3A ইনহিবিটরগুলির সহ-প্রশাসন lorlatinib প্লাজমা ঘনত্ব বৃদ্ধি করে CYP3A সাবস্ট্রেটের সাথে CYP3A সাবস্ট্রেটের সহ-প্রশাসন CYP3A সাবস্ট্রেটের ঘনত্ব হ্রাস করে, যা CYP3A সাবস্ট্রেটের সাবস্ট্রেট কমাতে পারে। সূচক; যদি সহ-প্রশাসন অনিবার্য হয়, নির্ধারিত তথ্য অনুযায়ী CYP3A সাবস্ট্রেটের ডোজ বাড়ান

Non-small Cell Lung Cancer

ALK/ROS1 tyrosine kinase inhibitor ALK and ROS1 kinases promote tumor progression in ALK/ROS1 positive lung cancer; lorlatinib binds to and inhibits both kinases, which leads to a disruption of the ALK- and ROS1-mediated signaling; this disruption can subsequently inhibit tumor cell growth in ALK- and ROS1-overexpressing tumor cells

Adult Dose: Non-small Cell Lung Cancer Indications Indicated for patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on the following Crizotinib and at least 1 other ALK inhibitor, OR Alectinib or ceritinib as first ALK inhibitor therapy 100 mg PO qDay with or without food Continue until disease progression or unacceptable toxicity Hepatic impairment Mild (total bilirubin ?ULN with AST >ULN or total bilirubin >1-1.5x ULN with any AST): No dose adjustment necessary Moderate or severe: Recommended dose not established Renal Dose: Renal impairment Mild or moderate (CrCl 30-89 mL/min): No dosage adjustment necessary Severe (CrCl <30 mL/min): Recommended dose not established

>10% Hypercholesterolemia (96%) Hypertriglyceridemia (90%) Edema (57%) Hyperglycemia (52%) Anemia (52%) Peripheral neuropathy (47%) Increased AST (37%) Hypoalbuminemia (33%) Increased ALT (28%) Cognitive effects (27%) Dyspnea (27%) Fatigue (26%) Weight gain (24%) Increased lipase (24%) Increased alkaline phosphatase (24%) Thrombocytopenia (23%) Arthralgia (23%) Mood effects (23%) Diarrhea (22%) Increased amylase (22%) Lymphopenia (22%) Hyperkalemia (21%) Hypomagnesemia (21%) Headache (18%) Cough (18%) Nausea (18%) Myalgia (17%) Dizziness (16%) Vision disorder (15%) Constipation (15%) Rash (14%) Back pain (13%) Pain in extremity (13%) Vomiting (12%) Speech effects (12%) Pyrexia (12%) Upper respiratory tract infection (12%) Grades 3 or 4 Hypercholesterolemia (18%) Hypertriglyceridemia (18%)

Severe hepatotoxicity occurred in healthy subjects receiving lorlatinib with rifampin, a strong CYP3A inducer; consider discontinuing lorlatinib or CYP3A inducer for persistent Grade ≥2 hepatotoxicity (see Contraindications) CNS effects (eg, seizures, hallucinations, changes in cognitive function, mood [including suicidal ideation]) may occur Increased serum cholesterol and triglycerides may occur; initiate or increase dose of lipid-lowering agents in patients with hyperlipidemia; monitor serum cholesterol and triglycerides PR interval prolongation and AV block reported; monitor ECG before initiating treatment and periodically thereafter Severe or life-threatening pulmonary adverse reactions consistent with ILD/pneumonitis can occur

Coadministration with strong CYP3A inducers

CYP3A4 inducers Coadministration with strong CYP3A inducers decrease lorlatinib plasma concentrations Effect of moderate CYP3A inducer on lorlatinib plasma concentrations not studied; if coadministration unavoidable, monitor ALT, AST, and bilirubin CYP3A4 inhibitors Coadministration with strong CYP3A inhibitors increased lorlatinib plasma concentrations CYP3A substrates Coadministration with CYP3A substrates decreases concentration of CYP3A substrates, which may reduce the efficacy of these substrates Avoid use with CYP3A substrates with narrow therapeutic index; if coadministration unavoidable, increase dose of CYP3A substrate in accordance to prescribing information

Pregnancy Based on findings from animal studies and its mechanism of action, embryo-fetal harm may occur when administered to a pregnant woman No available data on use in pregnant women Advise pregnant women of the potential risk to fetus Verify pregnancy status in females of reproductive potential before initiating treatment Animal data Administration of lorlatinib to pregnant rats and rabbits by oral gavage during organogenesis resulted in malformations, increased postimplantation loss, and abortion at maternal exposures that were equal to or less than the human exposure at 100 mg qDay Contraception Female patients of reproductive potential: Use effective nonhormonal contraception during treatment and for at least 6 months after final dose, because lorlatinib can render hormonal contraceptives ineffective Males: Based on genotoxicity findings, advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for at least 3 months after final dose Infertility Based on animal studies, male fertility may transiently be impaired Lactation No data on presence of lorlatinib or its metabolites in either human or animal milk or its effects on the breastfed infant or on milk production Because of potential for serious adverse reactions in breastfed infants, instruct women not to breastfeed during treatment and for 7 days after final dose

Renal impairment Mild or moderate (CrCl 30-89 mL/min): No dosage adjustment necessary Severe (CrCl <30 mL/min): Recommended dose not established