Pretomanid

ফুসফুসের ব্যাপকভাবে ড্রাগ-প্রতিরোধী (এক্সডিআর) বা চিকিত্সা-অসহনশীল বা অপ্রতিক্রিয়াশীল, মাল্টিড্রাগ-প্রতিরোধী (এমডিআর) যক্ষ্মা (টিবি) সহ প্রাপ্তবয়স্কদের চিকিত্সার জন্য বেডাকুইলিন এবং লাইনজোলিডের সংমিশ্রণ পদ্ধতির অংশ হিসাবে নির্দেশিত। মৌখিক প্রশাসন খাবারের সাথে নিন ট্যাবলেট সম্পূর্ণ পানির সাথে গ্রাস করুন প্রস্তাবিত ডোজ পদ্ধতির অংশ হিসাবে শুধুমাত্র বেডাকুইলিন এবং লাইনজোলিডের সংমিশ্রণে ব্যবহার করা আবশ্যক। সরাসরি পর্যবেক্ষণ থেরাপি দ্বারা linezolid যক্ষ্মা ফুসফুসের ব্যাপকভাবে ড্রাগ-প্রতিরোধী (এক্সডিআর) বা চিকিত্সা-অসহনশীল বা অপ্রতিক্রিয়াশীল মাল্টিড্রাগ-প্রতিরোধী (এমডিআর) যক্ষ্মা (টিবি) ডোজ রেজিমেন Pretomanid x20qD 2020D সপ্তাহ বেডাকুইলিন 400 মিলিগ্রাম PO qDay x 2 সপ্তাহ, তারপর, 200 mg 3x/সপ্তাহে 48 ঘন্টার মধ্যে x 24 সপ্তাহের জন্য (মোট 26 সপ্তাহ) Linezolid 1200 mg PO qDay 26 সপ্তাহের জন্য; মাইলোসপ্রেশন, পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি বা অপটিক নিউরোপ্যাথির জন্য প্রয়োজনীয় ডোজ সামঞ্জস্য করুন (600 মিলিগ্রাম/দিন, আরও কমিয়ে 300 মিলিগ্রাম/দিন, বা ডোজ ব্যাহত করুন) রেনাল বৈকল্য: নিরাপত্তা, কার্যকারিতা, এবং ফার্মাকোকিনেটিক্সের উপর প্রভাব অজানা যেসব রোগীদের জন্য বেডাকুইলিন এবং/অথবা লাইনজোলিড প্রতিষেধক তাদের ক্ষেত্রে প্রিটোম্যানিড নিষেধ Nitroimidazooxazine antimycobacterial ড্রাগ; মাইকোলিক অ্যাসিড জৈবসংশ্লেষণকে বাধা দিয়ে সক্রিয়ভাবে এম যক্ষ্মাকে মেরে ফেলে, যার ফলে কোষের প্রাচীরের উত্পাদনকে অবরুদ্ধ করে অ্যানেরোবিক অবস্থার অধীনে, অপ্রতিলিপিকারী ব্যাকটেরিয়াগুলির বিরুদ্ধে, প্রিটোম্যানিড নাইট্রিক অক্সাইড নিঃসরণের পরে একটি শ্বাসযন্ত্রের বিষ হিসাবে কাজ করে এই সমস্ত ক্রিয়াকলাপের জন্য মাইকোলিক অ্যাসিডের মধ্যে প্রিটোম্যানিডের নাইট্রো-হ্রাস প্রয়োজন। -নির্ভর নাইট্রোরেডাক্টেস (Ddn), যা কোফ্যাক্টর F420 এর হ্রাসকৃত ফর্মের উপর নির্ভরশীল সংমিশ্রণের সাথে হেপাটিক প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া রিপোর্ট করা হয়েছে; চিকিত্সার বাধা প্রয়োজন হতে পারে; ALT, AST, ক্ষারীয় ফসফেটেস, এবং বিলিরুবিন ন্যূনতম বেসলাইনে 2 সপ্তাহে পান, এবং তারপর মাসিক মাইলোসপ্রেশনের সংমিশ্রণের সাথে রিপোর্ট করা হয় (লাইনজোলিডের পরিচিত প্রতিকূল প্রভাব); যদি রোগীর পেরিফেরাল এবং অপটিক নিউরোপ্যাথি রিপোর্ট করা (লাইনজোলিডের প্রতিকূল প্রভাব পরিচিত) খারাপ হয়ে থাকে তবে লাইনজোলিডের ডোজ হ্রাস বা বাধা দেওয়ার কথা বিবেচনা করুন; প্রয়োজনে লাইনজোলিডকে বিঘ্নিত করুন যদি QT প্রলম্বন সংমিশ্রণের সাথে রিপোর্ট করা হয়, যদিও প্রিটোম্যানিডের কার্ডিয়াক ইলেক্ট্রোফিজিওলজি পরীক্ষা দীর্ঘায়িত QTc প্রদর্শন করেনি; ক্লিনিক্যালি উল্লেখযোগ্য ভেন্ট্রিকুলার অ্যারিথমিয়া বা QTcF ব্যবধান 500 ms-এর বেশি হলে বন্ধ করুন; যদি সিনকোপ দেখা দেয় তবে কিউটি প্রলম্বন প্রিটোম্যানিড টেস্টিকুলার অ্যাট্রোফি এবং পুরুষ ইঁদুরের প্রতিবন্ধী উর্বরতা সনাক্ত করতে একটি ইসিজি প্রাপ্ত করুন; মানুষের পুরুষ উর্বরতার উপর প্রভাব সম্পূর্ণরূপে মূল্যায়ন করা হয়নি ল্যাকটিক অ্যাসিডোসিস সংমিশ্রণের সাথে রিপোর্ট করা হয়েছে (লাইনজোলিডের পরিচিত প্রতিকূল প্রভাব); বারবার বমি বমি ভাব বা বমি হলে অবিলম্বে রোগীর (বাইকার্বোনেট এবং ল্যাকটিক অ্যাসিডের মাত্রা সহ) মূল্যায়ন করুন; লাইনজোলিড ডোজ বা সম্পূর্ণ সংমিশ্রণে বাধা দেওয়ার কথা বিবেচনা করুন >10% পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি (81%) ব্রণ (39%) রক্তাল্পতা (37%) বমি বমি ভাব (37%) বমি (34%) পেশীতে ব্যথা (29%) মাথাব্যথা (28%) ট্রান্সমিনেসিস বেড়েছে (28%) ডিসপেপসিয়া (24%) ) ক্ষুধা হ্রাস (22%) ফুসকুড়ি (21%) প্রুরিটাস (20%) পেটে ব্যথা (19%) প্লুরিটিক ব্যথা (19%) GGT বৃদ্ধি (17%) নিম্ন শ্বাসনালীর সংক্রমণ (15%) হাইপারামাইলাসেমিয়া (14%) হেমোপটিসিস ( 13%) কাশি (12%) দৃষ্টি প্রতিবন্ধকতা (12%) হাইপোগ্লাইসেমিয়া (11%) 1-10% অস্বাভাবিক ওজন হ্রাস (10%) ডায়রিয়া (10%) কোষ্ঠকাঠিন্য (8%) গ্যাস্ট্রাইটিস (8%) নিউট্রোপেনিয়া (8%) শুষ্ক ত্বক (7%) উচ্চ রক্তচাপ (7%) ECG QT দীর্ঘায়িত (6%) হাইপারলিপাসেমিয়া (6%) অনিদ্রা (6%) থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া (6%) গর্ভাবস্থা গর্ভবতী মহিলাদের ব্যবহার সম্পর্কে কোনও তথ্য পাওয়া যায় না প্রাণী অধ্যয়ন প্রাণীর প্রজনন গবেষণায়, ইঁদুরের অর্গানোজেনেসিসের সময় প্রিটোম্যানিডের মৌখিক প্রশাসনের সাথে মাতৃ বিষাক্ততার উপস্থিতিতে ইমপ্লান্টেশন ক্ষতি বৃদ্ধি পেয়েছে ~4 গুণ। মানুষের মধ্যে প্রস্তাবিত ডোজে এক্সপোজার কোন প্রতিকূল ভ্রূণের প্রভাব পরিলক্ষিত হয় না ইঁদুর বা খরগোশের মধ্যে ওরাল প্রিটোম্যানিড ডোজ অর্গানোজেনেসিসের সময় মানুষের এক্সপোজারের ~2 গুণ পর্যন্ত ডোজে দেখা যায় , সিজারিয়ান ডেলিভারি, প্রিটারম জন্ম, কম জন্মের ওজন, জন্ম শ্বাসকষ্ট, এবং প্রসবকালীন শিশুর মৃত্যু বন্ধ্যাত্ব পুরুষ: কম হওয়া উর্বরতা এবং টেস্টিকুলার বিষাক্ততা নিশ্চিতভাবে উড়িয়ে দেওয়া যায় না আগস্ট 2019 পর্যন্ত স্তন্যপান করানো মানুষের দুধে প্রিটোম্যানিডের উপস্থিতি সম্পর্কে কোনো তথ্য পাওয়া যায় না, বা দুধ উৎপাদন বা বুকের দুধ খাওয়ানো শিশুর উপর এর প্রভাব সনাক্ত করা হয়েছে ইঁদুরের দুধে; যখন একটি ওষুধ পশুর দুধে উপস্থিত থাকে, তখন সম্ভবত ওষুধটি মানুষের দুধে উপস্থিত থাকবে কারণ স্তন্যপান করানো শিশুদের মধ্যে প্রতিকূল প্রতিক্রিয়ার সম্ভাবনার কারণে, স্তন্যপান করানোর উন্নয়নমূলক এবং স্বাস্থ্যগত সুবিধাগুলি মায়ের ক্লিনিকাল প্রয়োজনের সাথে বিবেচনা করা উচিত। ওষুধ এবং বুকের দুধ খাওয়ানো শিশুর উপর সম্ভাব্য প্রতিকূল প্রভাব হেপাটোটক্সিসিটির সাথে যুক্ত রেজিমেন; অ্যালকোহল এবং হেপাটোটক্সিক এজেন্টগুলি এড়িয়ে চলুন, যার মধ্যে ভেষজ পরিপূরক এবং বেডাকুইলিন এবং লাইনজোলিড প্রিটোম্যানিড ছাড়া অন্য ওষুধগুলি আংশিকভাবে CYP3A4 দ্বারা বিপাকিত হতে পারে; শক্তিশালী বা মাঝারি CYP3A4 প্রবর্তকগুলির সহ-প্রশাসন এড়ান ভিট্রো গবেষণায় প্রমাণিত হয়েছে যে প্রিটোম্যানিড উল্লেখযোগ্যভাবে OAT3 বাধা দেয়; বর্ধিত প্রতিকূল প্রভাবের জন্য নিরীক্ষণ করুন এবং OAT3 সাবস্ট্রেটের জন্য ডোজ হ্রাস বিবেচনা করুন

Indicated as part of a combination regimen with bedaquiline and linezolid for treatment of adults with pulmonary extensively drug-resistant (XDR) or treatment-intolerant or nonresponsive, multidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB)

Nitroimidazooxazine antimycobacterial drug; kills actively replicating M tuberculosis by inhibiting mycolic acid biosynthesis, thereby blocking cell wall production Under anaerobic conditions, against nonreplicating bacteria, pretomanid acts as a respiratory poison following nitric oxide release All of these activities require nitro-reduction of pretomanid within the mycobacterial cell by deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn), which is dependent on the reduced form of cofactor F420

Adult Dose: Tuberculosis Indicated as part of a combination regimen with bedaquiline and linezolid for treatment of adults with pulmonary extensively drug-resistant (XDR) or treatment-intolerant or nonresponsive multidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB) Dosage regimen Pretomanid 200 mg PO qDay x 26 weeks Bedaquiline 400 mg PO qDay x 2 weeks, THEN, 200 mg 3x/week with at least 48 hr between doses for x 24 weeks (total of 26 weeks) Linezolid 1200 mg PO qDay for 26 weeks; adjust dose as necessary (600 mg/day, further reduction to 300 mg/day, or interrupt dosing) for myelosuppression, peripheral neuropathy, or optic neuropathy Renal Dose: Renal impairment: Effect on the safety, effectiveness, and pharmacokinetics unknown

Oral Administration Take with food Swallow tablet whole with water Must be used only in combination with bedaquiline and linezolid as part of the recommended dosing regimen Emphasize the need for compliance with the full course of therapy to patients Administer the combination regimen of pretomanid, bedaquiline, and linezolid by directly observed therapy

>10% Peripheral neuropathy (81%) Acne (39%) Anemia (37%) Nausea (37%) Vomiting (34%) Musculoskeletal pain (29%) Headache (28%) Transaminases increased (28%) Dyspepsia (24%) Decreased appetite (22%) Rash (21%) Pruritus (20%) Abdominal pain (19%) Pleuritic pain (19%) GGT increased (17%) Lower respiratory tract infection (15%) Hyperamylasemia (14%) Hemoptysis (13%) Cough (12%) Visual impairment (12%) Hypoglycemia (11%) 1-10% Abnormal weight loss (10%) Diarrhea (10%) Constipation (8%) Gastritis (8%) Neutropenia (8%) Dry skin (7%) Hypertension (7%) ECG QT prolonged (6%) Hyperlipasemia (6%) Insomnia (6%) Thrombocytopenia (6%)

Hepatic adverse reactions were reported with the combination; interruption of treatment may be necessary; obtain ALT, AST, alkaline phosphatase, and bilirubin at a minimum at baseline, at 2 weeks, and then monthly Myelosuppression reported with combination (known adverse effect of linezolid); consider decreasing or interrupting linezolid dosing if patient has worsening myelosuppression Peripheral and optic neuropathy reported (known adverse effect of linezolid); interrupt linezolid if necessary QT prolongation reported with combination, although cardiac electrophysiology testing of pretomanid did not demonstrate prolonged QTc; discontinue if clinically significant ventricular arrhythmia or a QTcF interval of greater than 500 ms develops; if syncope occurs, obtain an ECG to detect QT prolongation Pretomanid caused testicular atrophy and impaired fertility in male rats; effects on human male fertility have not been fully evaluated Lactic acidosis reported with combination (known adverse effect of linezolid); immediately evaluate patient (including bicarbonate and lactic acid levels) if recurrent nausea or vomiting occurs; consider interrupting linezolid dosing or entire combination

Pretomanid is contraindicated in patients for whom bedaquiline and/or linezolid are contraindicated

Regimen associated with hepatotoxicity; avoid alcohol and hepatotoxic agents, including herbal supplements and drugs other than bedaquiline and linezolid Pretomanid may be in part metabolized by CYP3A4; avoid coadministration of strong or moderate CYP3A4 inducers In vitro studies demonstrated that pretomanid significantly inhibits OAT3; monitor for increased adverse effects and consider dosage reduction for OAT3 substrates

Pregnancy No data are available on use in pregnant women Animal studies In animal reproduction studies, there was increased postimplantation loss in the presence of maternal toxicity (reduced bodyweight and feed consumption) with oral administration of pretomanid during organogenesis in rats at doses ~4 times the exposure at the recommended dose in humans No adverse embryofetal effects observed in rats or rabbits dosed with oral pretomanid during organogenesis at doses up to ~2 times the exposure in humans Clinical considerations Active TB in pregnancy associated with adverse maternal and neonatal outcomes, including maternal anemia, caesarean delivery, preterm birth, low birth weight, birth asphyxia, and perinatal infant death Infertility Males: Reduced fertility and testicular toxicity cannot be definitively ruled out as of August 2019 Lactation No data are available regarding the presence of pretomanid in human milk, or its effects on milk production or the breastfed infant Detected in rat milk; when a drug is present in animal milk, it is likely that the drug will be present in human milk Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for the drug and any potential adverse effects on the breastfed infant

Renal impairment: Effect on the safety, effectiveness, and pharmacokinetics unknown