Atazanavir + Cobicistat

HIV-1 সংক্রমণ মৌখিক প্রশাসন প্রতিদিন একবার খাবারের সাথে নিন (শোষণকে উন্নত করে) HIV-1 সংক্রমণ প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে হিউম্যান ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি ভাইরাস টাইপ 1 (এইচআইভি-1) এর চিকিত্সার জন্য অন্যান্য অ্যান্টিরেট্রোভাইরাল (এআরটি) এজেন্টের সাথে সংমিশ্রণে নির্দেশিত 1 ট্যাবলেট (300 মিগ্রা/150 মিলিগ্রাম) PO qDay খাবারের সাথে যখন H2-রিসেপ্টর বিরোধীদের সাথে একযোগে পরিচালনা করা হয় বা প্রোটন-পাম্প ইনহিবিটরস, ডোজ পৃথকীকরণের প্রয়োজন হতে পারে হেপাটিক বৈকল্য: কোনো ডিগ্রী হেপাটিক দুর্বলতার রোগীদের ক্ষেত্রে ব্যবহার করবেন না <18 বছর: নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা প্রতিষ্ঠিত হয়নি কিডনি বৈকল্য CrCl <70 মিলি/মিনিট: টেনোফোভির ডিসোপ্রক্সিল ফিউমারেট (ডিএফ) সহ-পরিচালিত করার পরামর্শ দেওয়া হয় না ESRD হেমোডায়ালাইসিস দ্বারা পরিচালিত: প্রস্তাবিত নয় সহযোগি বা নেফ্রোটক্সিক ওষুধের সাম্প্রতিক ব্যবহার: অ্যাটাজানাভির/কোবিসিস্ট্যাট প্লাস টেনোফোভির ডিএফ সুপারিশ করা হয় না পূর্বে প্রমাণিত ক্লিনিক্যালি উল্লেখযোগ্য হাইপারসেন্সিটিভিটি (যেমন, স্টিভেনস-জনসন সিনড্রোম, এরিথেমা মাল্টিফর্ম, বা বিষাক্ত ত্বকের বিস্ফোরণ) ওষুধের সাথে সহ-প্রশাসন যেগুলি ক্লিয়ারেন্সের জন্য CYP3A বা UGT1A1 এর উপর অত্যন্ত নির্ভরশীল, এবং যার জন্য উচ্চতর প্লাজমা ঘনত্ব ওষুধের সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করার জন্য গুরুতর। /অথবা জীবন-হুমকির ঘটনাগুলি এমন ওষুধের সাথে সহ-প্রশাসন যা দৃঢ়ভাবে CYP3A প্ররোচিত করে এবং কম এক্সপোজার এবং কার্যকারিতা হারাতে পারে অ্যাটাজানাভির/কোবিসিস্ট্যাট নিষেধাজ্ঞাযুক্ত ওষুধ আলফুজোসিন: আলফুজোসিনের ঘনত্ব বৃদ্ধির সম্ভাবনা, যার ফলে গুরুতর বা প্রাণঘাতী প্রতিক্রিয়া হতে পারে (যেমন, হাইপোটেনশন) Dronedarone, ranolazine: বর্ধিত ড্রোনডেরোন এবং রনোলাজিন ঘনত্বের জন্য সম্ভাব্য যার ফলে দীর্ঘায়িত QT ব্যবধান হতে পারে Colchicine: গুরুতর এবং/অথবা জীবন-হুমকির প্রতিক্রিয়ার সম্ভাবনার কারণে রেনাল এবং/অথবা হেপাটিক প্রতিবন্ধকতাযুক্ত রোগীদের ক্ষেত্রে নিরোধক CYP inducers, সেন্ট জনস ওয়ার্ট): রিফাম্পিন হল সি এর একটি শক্তিশালী প্রবর্তক YP বিপাক, এবং সহ-প্রশাসন দারুনাভিরের প্লাজমা ঘনত্বে উল্লেখযোগ্য হ্রাস ঘটাতে পারে এবং এর ফলে থেরাপিউটিক প্রভাব নষ্ট হতে পারে এবং কারবামাজেপাইন প্রতিরোধ ক্ষমতার বিকাশ ঘটতে পারে: অ্যাটাজানাভির প্লাজমা ঘনত্ব হ্রাসের সম্ভাবনা, যার ফলে থেরাপিউটিক প্রভাব হ্রাস পেতে পারে এবং সিসাপ্রিডে প্রতিরোধ ক্ষমতার বিকাশ হতে পারে। পিমোজাইড, লুরাসিডোন: গুরুতর এবং/অথবা প্রাণঘাতী প্রতিক্রিয়ার সম্ভাব্য (যেমন, কার্ডিয়াক অ্যারিথমিয়াস) এলবাসভির/গ্রাজোপ্রেভির: অ্যাটাজানাভির OATP1B1/3 নিষেধাজ্ঞা গ্র্যাজোপ্রেভির মাত্রায় উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি ঘটাতে পারে, এবং সেইজন্য উচ্চতর ALT এরগট ডেরিভয়েটিভের ঝুঁকি বাড়ায় ergotamine, methylergonovine): গুরুতর এবং/অথবা জীবন-হুমকির প্রতিক্রিয়ার জন্য সম্ভাব্য (যেমন, পেরিফেরাল ভাসোস্পাজম এবং অঙ্গ ও অন্যান্য টিস্যুর ইস্কেমিয়া দ্বারা চিহ্নিত তীব্র এরগট বিষাক্ততা) HMG-CoA রিডাক্টেস ইনহিবিটরস (লোভাস্ট্যাটিন, সিমভাস্ট্যাটিন) গুরুতর প্রতিক্রিয়ার জন্য যেমন, মায়োপ্যাথি, র‌্যাবডোমায়োলাইসিস সহ) ইন্ডিনাভির: উভয়ই আতাজানাভির এবং ইন্ডিনাভির পরোক্ষ (অসংলগ্ন) হাইপারবিলিরুবিনেমিয়া ইরিনোটেক্যানের সাথে যুক্ত: অ্যাটাজানাভির দ্বারা UGT1A1 বাধা ইরিনোটেক্যানের বিপাক প্রক্রিয়ায় হস্তক্ষেপ করতে পারে, যার ফলে নেভিরাপাইন বিষাক্ততা বৃদ্ধি পায়: নেভিরাপাইন অ্যাটাজানাভির এক্সপোজারকে যথেষ্ট পরিমাণে হ্রাস করে যা থেরাপির প্রভাব এবং বিকাশের ক্ষতি করতে পারে; নেভিরাপাইন-সংশ্লিষ্ট প্রতিকূল প্রতিক্রিয়াগুলির সম্ভাব্য ঝুঁকি নেভিরাপাইন এক্সপোজারের কারণে PDE5 ইনহিবিটরস (দীর্ঘমেয়াদী প্রশাসন [যেমন, পিএএইচ-এর জন্য রেভাটিও হিসাবে সিলডেনাফিল]): সিলডেনাফিল-সম্পর্কিত প্রতিকূল প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য সম্ভাব্য (যেমন, চাক্ষুষ ব্যাঘাত, হাইপোটেনশন, প্রিয়াপিজম) ফেনোবারবিটাল, ফেনাইটোইন: অ্যাটাজানাভির প্লাজমা ঘনত্ব হ্রাসের সম্ভাবনা, যার ফলে থেরাপিউটিক প্রভাব হ্রাস পেতে পারে এবং ট্রায়াজোলাম, মিডাজোলাম পিও প্রতিরোধ ক্ষমতার বিকাশ হতে পারে: এগুলি CYP3A4 দ্বারা ব্যাপকভাবে বিপাকিত হয়; দীর্ঘায়িত বা বর্ধিত অবশ বা শ্বাসযন্ত্রের বিষণ্নতার সম্ভাবনা আতাজানাভির: প্রোটিজ ইনহিবিটার; বেছে বেছে গ্যাগ-পোল পলিপ্রোটিন অগ্রদূতের বিভাজনকে বাধা দেয়, যার ফলে পরিপক্ক ভাইরাস কণা Cobicistat: CYP3A4 ইনহিবিটর গঠনে বাধা দেয়; মেকানিজম-ভিত্তিক ফার্মাকোকিনেটিক বর্ধক, অ্যাটাজানাভির (একটি CYP3A4 সাবস্ট্রেট) এর সিস্টেমিক এক্সপোজার বাড়ায় আতাজানাভির কিছু রোগীর ইলেক্ট্রোকার্ডিওগ্রামের পিআর ব্যবধানকে দীর্ঘায়িত করে; স্টিভেনস-জনসন সিনড্রোম, এরিথেমা মাল্টিফর্ম, এবং ড্রাগ ফুসকুড়ি, ইওসিনোফিলিয়া এবং সিস্টেমিক লক্ষণ (ড্রেস) সিন্ড্রোম সহ বিষাক্ত ত্বকের অগ্ন্যুৎপাতের ক্ষেত্রে সেকেন্ড-ডিগ্রি এভি ব্লক এবং অন্যান্য পরিবাহন অস্বাভাবিকতার রিপোর্ট করা হয়েছে; অ্যাটাজানাভির ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে হালকা থেকে মাঝারি ম্যাকুলোপ্যাপুলার ত্বকের বিস্ফোরণেরও রিপোর্ট করা হয়েছে এবং সাধারণত চিকিত্সা বন্ধ করেনি সিরাম ক্রিয়েটিনিনের উপর প্রভাব: শুরু করার আগে eCrCl মূল্যায়ন করুন; কোবিসিস্ট্যাট আনুমানিক ক্রিয়েটিনিন ক্লিয়ারেন্স হ্রাস করে, ক্রিয়েটিনিনের টিউবুলার নিঃসরণকে বাধা দেওয়ার কারণে, প্রকৃত রেনাল গ্লোমেরুলার ফাংশনকে প্রভাবিত না করে এইচআইভি-সংক্রামিত রোগীদের মধ্যে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ যা অ্যাটাজানাভির দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছে, রিটোনাভির সহ বা ছাড়া রিপোর্ট করা হয়েছে; কিডনি রোগের উচ্চ ঝুঁকিতে বা আগে থেকে বিদ্যমান রেনাল রোগে আক্রান্ত রোগীদের ক্ষেত্রে থেরাপির বিকল্প বিবেচনা করুন; রেনাল ল্যাবরেটরি টেস্টিং (সিরাম ক্রিয়েটিনিন, আনুমানিক ক্রিয়েটিনিন ক্লিয়ারেন্স এবং মাইক্রোস্কোপিক পরীক্ষার সাথে ইউরিনালাইসিস সহ) থেরাপি শুরু করার আগে এবং চিকিত্সার সময় চলতে থাকা সমস্ত রোগীর মধ্যে পরিচালিত হওয়া উচিত। অন্তর্নিহিত হেপাটাইটিস বি বা সি ভাইরাল সংক্রমণের সাথে বা ট্রান্সমিনেসের উচ্চতা চিহ্নিত হলে আরও ট্রান্সমিনেজ উচ্চতা বা হেপাটিক পচনশীলতা বিকাশের ঝুঁকি বেড়ে যেতে পারে অ্যাটাজানাভির গ্রহণকারী বেশিরভাগ রোগীই UDP-গ্লুকুরোনোসেস (নিউডিপি-গ্লুকুরোনোস) প্রতিরোধের সাথে সম্পর্কিত বিলিরুবিনে উপসর্গবিহীন উচ্চতা অনুভব করেন। -শুরু হওয়া ডায়াবেটিস মেলিটাস, আগে থেকে বিদ্যমান ডায়াবেটিস মেলিটাসের তীব্রতা, এবং হাইপারগ্লাইসেমিয়া এইচআইভি-সংক্রমিত রোগীদের মধ্যে প্রোটিজ ইনহিবিটর প্রাপ্তদের মধ্যে বিপণন পরবর্তী নজরদারির সময় রিপোর্ট করা হয়েছে, কেন্দ্রীয় স্থূলতা, ডোরসোসার্ভিকাল ফ্যাট বৃদ্ধি সহ শরীরের চর্বি পুনঃবন্টন/সঞ্চয়। এআরটি প্রাপ্ত রোগীদের মধ্যে জেমেন্ট (মহিষের কুঁজ), পেরিফেরাল অপচয়, মুখের ক্ষয়, স্তন বৃদ্ধি এবং কুশিংয়েড চেহারা দেখা গেছে >10% মোট বিলিরুবিন >2.5 xULN (65%) অকুলার আইক্টেরাস, সমস্ত গ্রেড (15%) জন্ডিস, সমস্ত গ্রেড (13%) বমি বমি ভাব, সমস্ত গ্রেড (12%) 1-10% জন্ডিস, গ্রেড 2-4 (5%) ) ফুসকুড়ি, গ্রেড 2-4 (5%) ক্রিয়েটিনাইন কিনেস >10 xULN (5%) সিরাম অ্যামাইলেজ >2 xULN (4%) ALT/AST >5 xULN (3%) চোখের ইক্টেরাস, গ্রেড 2-4 (3%) গ্লাইকোসুরিয়া ≥1000 mcg/dL (3%) হেমাটুরিয়া >75 RBC/HPF (3%) GGT >5 xULN (2%) বমি বমি ভাব, গ্রেড 2-4 (2%) নেফ্রোলিথিয়াসিস (2%) গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ব্যাধি: ডায়রিয়া, বমি, উপরের পেটে ব্যথা (<2%) সাধারণ ব্যাধি এবং প্রশাসনের সাইটের অবস্থা: ক্লান্তি (<2%) পেশী এবং সংযোজক টিস্যু রোগ: Rhabdomyolysis (<2%) স্নায়ুতন্ত্রের ব্যাধি: মাথাব্যথা (<2%) মানসিক রোগ: বিষণ্নতা, অস্বাভাবিক স্বপ্ন , অনিদ্রা (<2%) রেনাল এবং মূত্রনালীর ব্যাধি: নেফ্রোপ্যাথি, ফ্যানকোনি সিন্ড্রোম (<2%) ল্যাকটিক অ্যাসিডোসিস সিন্ড্রোমের গর্ভাবস্থার ক্ষেত্রে, কখনও কখনও মারাত্মক, এবং লক্ষণীয় হাইপারল্যাক্টেমিয়া গর্ভবতী মহিলাদের মধ্যে ঘটেছে যারা নিউক্লিওসাইড অ্যানালগগুলির সাথে অ্যাটাজানাভির ব্যবহার করে নিউক্লিওসাইড অ্যানালগগুলি ল্যাকটিক অ্যাসিডোসিস সিন্ড্রোমের বর্ধিত ঝুঁকির সাথে যুক্ত, হাইপারবিলিরুবিনেমিয়া প্রায়শই ঘটে থাকে এমন সমস্ত রোগীদের মধ্যে যারা অ্যাটাজানাভির গ্রহণ করেন। জরায়ুতে অ্যাটাজানাভিরের সংস্পর্শে আসা নবজাতক সহ শিশুদের, জীবনের প্রথম কয়েক দিনে গুরুতর হাইপারবিলিরুবিনেমিয়া বিকাশের জন্য পর্যবেক্ষণ করা উচিত প্রাণী ডেটা Atazanavir প্রাণীর প্রজনন গবেষণায়, পদ্ধতিগত ড্রাগ এক্সপোজার স্তরে প্রাণীদের মধ্যে জন্ম নেওয়া সন্তানদের মধ্যে টেরাটোজেনিসিটির কোনো প্রমাণ পাওয়া যায়নি। (AUC) 0.7 (খরগোশের মধ্যে) থেকে 1.2 (ইঁদুরে) মানুষের ক্লিনিকাল ডোজ (300 mg/day atazanavir 100 mg/day ritonavir-এর সাথে একযোগে পরিদর্শন করা হয়েছে) ইঁদুরের প্রসবপূর্ব এবং প্রসবোত্তর বিকাশ গবেষণায়, atazanavir শরীরের ওজনের কারণ মাতৃত্বের সাথে পশু সন্তানের মধ্যে হ্রাস বা ওজন বৃদ্ধি দমন ড্রাগ এক্সপোজার (AUC) এই ক্লিনিকাল ডোজে মানুষের এক্সপোজারের 1.3 গুণ; যাইহোক, এই এক্সপোজার স্তরে মাতৃ বিষাক্ততাও ঘটেছে কোবিসিস্ট্যাট প্রাণীদের অধ্যয়নগুলি টেরাটোজেনিসিটি বা প্রজনন কার্যের উপর প্রভাবের কোনও প্রমাণ দেখায়নি গর্ভাবস্থায় কোবিসিস্ট্যাট দিয়ে চিকিত্সা করা ইঁদুর এবং খরগোশের বাঁধের সন্তানদের মধ্যে, বিকাশের শেষ পয়েন্টগুলিতে কোনও বিষাক্তভাবে উল্লেখযোগ্য প্রভাব ছিল না। ভ্রূণ-ভ্রূণে নো অবজার্ভড অ্যাডভারস ইফেক্ট লেভেল (NOAELs) ইঁদুর এবং খরগোশের 150 মিলিগ্রাম স্তন্যদানের প্রস্তাবিত দৈনিক ডোজে মানুষের এক্সপোজারের তুলনায় যথাক্রমে 1.4 এবং 3.3 গুণ বেশি ছিল সিডিসি সুপারিশ করে যে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে এইচআইভি সংক্রামিত মা না শিশুর মধ্যে এইচআইভি সংক্রমণের ঝুঁকি এড়াতে তাদের শিশুদের বুকের দুধ খাওয়ান মানুষের দুধে অ্যাটাজানাভির বা কোবিসিস্ট্যাট নিঃসৃত হয় কিনা তা অজানা যে ওষুধগুলি CYP3A4 প্ররোচিত করে সেগুলি অ্যাটাজানাভিরের কম এক্সপোজারের দিকে নিয়ে যেতে পারে এবং ভাইরোলজিক প্রতিক্রিয়া হারাতে পারে Atazanavir CYP3A4 কে বাধা দেয় এবং এটি CYP3A4 কোবিসিস্ট্যাট এর একটি সাবস্ট্রেট CYP3A এবং CYP2D6 কোবিসিস্ট্যাট নিম্নলিখিত ট্রান্সপোর্টারকে বাধা দেয়: P-gpco, OB11, P-GBC, এবং OATP1B3 ওষুধগুলি যেগুলি CYP3A এবং CYP2D6 দ্বারা বিপাকিত হয়, বা পরিবহনকারী P-gp, BCRP, OATP1B1, বা OATP1B3-এর সাবস্ট্রেট, দারুনাভির/কোবিসিস্ট্যাটের সাথে একত্রে ব্যবহার করা হলে সিস্টেমিক এক্সপোজার বৃদ্ধি পেতে পারে।

HIV-1 Infection

Atazanavir: Protease inhibitor; selectively inhibits cleavage of Gag-Pol polyprotein precursors, thereby preventing the formation of mature virus particles Cobicistat: CYP3A4 inhibitor; mechanism-based pharmacokinetic enhancer, increases the systemic exposure of atazanavir (a CYP3A4 substrate)

Adult Dose: HIV-1 Infection Indicated in combination with other antiretroviral (ART) agents for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in adults 1 tablet (300 mg/150 mg) PO qDay with food When coadministered with H2-receptor antagonists or proton-pump inhibitors, dose separation may be required Hepatic impairment: Do not use in patients with any degree of hepatic impairment Child Dose: <18 years: Safety and efficacy not established Renal Dose: Renal impairment CrCl <70 mL/min: Coadministered with tenofovir disoproxil fumarate (DF) is not recommended ESRD managed with hemodialysis: Use not recommended Concomitant or recent use of nephrotoxic drug: atazanavir/cobicistat plus tenofovir DF is not recommended

Oral Administration Take once daily with food (improves absorption)

>10% Total bilirubin >2.5 xULN (65%) Ocular icterus, all grades (15%) Jaundice, all grades (13%) Nausea, all grades (12%) 1-10% Jaundice, grades 2-4 (5%) Rash, grades 2-4 (5%) Creatinine kinase >10 xULN (5%) Serum amylase >2 xULN (4%) ALT/AST >5 xULN (3%) Ocular icterus, grades 2-4 (3%) Glycosuria ≥1000 mcg/dL (3%) Hematuria >75 RBC/HPF (3%) GGT >5 xULN (2%) Nausea, grades 2-4 (2%) Nephrolithiasis (2%) Gastrointestinal disorders: Diarrhea, vomiting, upper abdominal pain (<2%) General disorders and administration site conditions: Fatigue (<2%) Musculoskeletal and connective tissue disorders: Rhabdomyolysis (<2%) Nervous system disorders: Headache (<2%) Psychiatric disorders: Depression, abnormal dreams, insomnia (<2%) Renal and urinary disorders: Nephropathy, Fanconi syndrome (<2%)

Atazanavir prolongs the PR interval of the electrocardiogram in some patients; reports of second-degree AV block and other conduction abnormalities Cases of Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, and toxic skin eruptions, including drug rash, eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome, have been reported; mild-to-moderate maculopapular skin eruptions have also been reported in atazanavir clinical trials and generally did not result in treatment discontinuation Effects on serum creatinine: Assess eCrCl before initiating; cobicistat decreases estimated creatinine clearance, owing to inhibition of tubular secretion of creatinine, without affecting actual renal glomerular function Chronic kidney disease in HIV-infected patients treated with atazanavir, with or without ritonavir reported; consider alternatives to therapy in patients at high risk for renal disease or with preexisting renal disease; renal laboratory testing (including serum creatinine, estimated creatinine clearance, and urinalysis with microscopic examination) should be conducted in all patients prior to initiating therapy and continued during treatment Cases of nephrolithiasis and/or cholelithiasis have been reported during postmarketing surveillance in patients receiving atazanavir Patients with underlying hepatitis B or C viral infections or marked elevations in transaminases may be at increased risk for developing further transaminase elevations or hepatic decompensation Most patients taking atazanavir experience asymptomatic elevations in indirect (unconjugated) bilirubin related to inhibition of UDP-glucuronosyltransferase (UGT) New-onset diabetes mellitus, exacerbation of preexisting diabetes mellitus, and hyperglycemia reported during postmarketing surveillance in HIV-infected patients receiving protease inhibitors Redistribution/accumulation of body fat, including central obesity, dorsocervical fat enlargement (buffalo hump), peripheral wasting, facial wasting, breast enlargement, and cushingoid appearance have been observed in patients receiving ARTs

Previously demonstrated clinically significant hypersensitivity (eg, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, or toxic skin eruptions) Coadministration with drugs that are highly dependent on CYP3A or UGT1A1 for clearance, and for which elevated plasma concentrations of the interacting drugs are associated with serious and/or life-threatening events Coadministration with drugs that strongly induce CYP3A and may lead to lower exposure and loss of efficacy of atazanavir/cobicistat Contraindicated drugs Alfuzosin: Potential for increased alfuzosin concentrations, which can result in serious or life-threatening reactions (eg, hypotension) Dronedarone, ranolazine: Potential for increased dronedarone and ranolazine concentrations that may result in prolonged QT interval Colchicine: Contraindicated in patients with renal and/or hepatic impairment due to the potential for serious and/or life-threatening reactions CYP inducers (rifampin, St. John’s wort): Rifampin is a potent inducer of CYP metabolism, and coadministration may cause a significant decrease in the plasma concentrations of darunavir and result in loss of therapeutic effect and development of resistance Carbamazepine: Potential for decreased atazanavir plasma concentrations, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance Cisapride, pimozide, lurasidone: Potential for serious and/or life-threatening reactions (eg, cardiac arrhythmias) Elbasvir/grazoprevir: Atazanavir OATP1B1/3 inhibition may cause a significant increase in grazoprevir levels, and therefore increase risk of elevated ALT Ergot derivatives (dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine): Potential for serious and/or life-threatening reactions (eg, acute ergot toxicity characterized by peripheral vasospasm and ischemia of the extremities and other tissues) HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin): Potential for serious reactions (eg, myopathy, including rhabdomyolysis) Indinavir: Both atazanavir and indinavir are associated with indirect (unconjugated) hyperbilirubinemia Irinotecan: UGT1A1 inhibition by atazanavir may interfere with the metabolism of irinotecan, resulting in increased toxicity Nevirapine: Nevirapine substantially decreases atazanavir exposure which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance; potential risk for nevirapine-associated adverse reactions due to increased nevirapine exposures PDE5 inhibitors (long-term administration [eg, sildenafil as Revatio for PAH]): Potential for sildenafil-associated adverse reactions (eg, visual disturbances, hypotension, priapism, syncope) Phenobarbital, phenytoin: Potential for decreased atazanavir plasma concentrations, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance Triazolam, midazolam PO: These are extensively metabolized by CYP3A4; potential for prolonged or increased sedation or respiratory depression

Drugs that induce CYP3A4 may lead to lower exposure of atazanavir and loss of virologic response Atazanavir inhibits CYP3A4 and is a substrate for CYP3A4 Cobicistat inhibits CYP3A and CYP2D6 Cobicistat inhibits the following transporters: P-glycoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1, and OATP1B3 Drugs that are metabolized by CYP3A and CYP2D6, or are substrates of the transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, or OATP1B3, may show increased systemic exposure if coadministered with darunavir/cobicistat

Pregnancy Cases of lactic acidosis syndrome, sometimes fatal, and symptomatic hyperlactatemia have occurred in pregnant women using atazanavir in combination with nucleoside analogues Nucleoside analogues are associated with an increased risk of lactic acidosis syndrome Hyperbilirubinemia occurs frequently in patients who take atazanavir, including pregnant women All infants, including neonates exposed to atazanavir in utero, should be monitored for the development of severe hyperbilirubinemia during the first few days of life Animal data Atazanavir In animal reproduction studies, there was no evidence of teratogenicity in offspring born to animals at systemic drug exposure levels (AUC) 0.7 (in rabbits) to 1.2 (in rats) times those observed at the human clinical dose (300 mg/day atazanavir coadministered with 100 mg/day ritonavir) In prenatal and postnatal development studies in the rat, atazanavir caused body weight loss or weight gain suppression in the animal offspring with maternal drug exposure (AUC) 1.3 times the human exposure at this clinical dose; however, maternal toxicity also occurred at this exposure level Cobicistat Studies in animals have shown no evidence of teratogenicity or an effect on reproductive function In offspring from rat and rabbit dams treated with cobicistat during pregnancy, there were no toxicologically significant effects on developmental endpoints The exposures at the embryo-fetal No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) in rats and rabbits were respectively 1.4 and 3.3 times higher than the exposure in humans at the recommended daily dose of 150 mg Lactation The CDC recommends that HIV infected mothers in the United States not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV to infant Unknown whether atazanavir or cobicistat are secreted in human milk

Renal impairment CrCl <70 mL/min: Coadministered with tenofovir disoproxil fumarate (DF) is not recommended ESRD managed with hemodialysis: Use not recommended Concomitant or recent use of nephrotoxic drug: atazanavir/cobicistat plus tenofovir DF is not recommended